Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Demensmidler og risikoen for synkope og brady-arytmi

Print

Demensmidler og risikoen for synkope og brady-arytmi


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

  • Forfatterne foretog et befolkningsbaseret kohorte-studie for at finde ud af, om kolinesterase-hæmmere øger risikoen for synkope, bradykardi, pacemaker-implantation og hoftebrud.
  • Det primære endepunkt var skadestuebesøg eller indlæggelse pga. synkope.
  • Der var en statistisk signifikant positiv association mellem ordination/ny brug af kolinesterase-hæmmere og synkope (hazard ratio (HR) 1,76; 95 % konfidensinterval (CI) 1,57-1,98; numbers needed to harm (NNH) = 77 pr. behandlingsår).
  • Der var også en signifikant positiv sammenhæng mellem ordination/ny brug af kolinesterase-hæmmere og sygehusbesøg for bradykardi, permanent pacemaker-implantation og hoftefraktur.

Det mener IRF

  • Resultaterne fra dette observationelle studie er på linje med tidligere rapporter.
  • Som udgangspunkt er observationelle studier hypotesegenererende. Sammenhængen i dette studie var ikke så stærk, at det bør få indflydelse på anbefalingerne vedrørende nyordination af kolinesterase-hæmmere.
  • Hvis en patient udvikler øget faldtendens, synkope, AV-blok eller bradykardi kort tid efter, at man har påbegyndt behandling med kolinesterase-hæmmere, bør man pausere med kolinesterase-hæmmere og observere, hvorvidt symptomerne aftager.

Baggrund

 

Kolinesterasehæmmerne donepezil (Aricept), galantamin (Reminyl) og rivastigmin (Exelon) anvendes i stigende omfang mod Alzheimer-demens, om end der fortsat er uenighed om midlernes effektivitet i klinisk praksis (2, 3).

 

Kolinesterase-hæmmere har en vagoton effekt på hjertet. I produkresuméet for Aricept angives synkope som en almindelig bivirkning (> 1/100), mens bradykardi angives som en ikke almindelig bivirkning (< 1/100) og AV-blok som en sjælden bivirkning (< 1/1.000).

 

Formålet med det observationelle studie, som her anmeldes, var at vurdere, hvorvidt kolinesterase-hæmmere øger risikoen for synkope, bradykardi, pacemaker-implantation og hoftebrud.   

Metode

Forfatterne foretog et befolkningsbaseret kohorte-studie ved hjælp af en database for sundhedssystemet i Ontario, Canada. De identificerede først alle borgere over 66 år med en demens-diagnose. Af disse dannede de 2 patientkohorter; den ene for patienter, der fik ordineret kolinesterase-hæmmere (førstegangsordination) i perioden 01.01.2002 – 31.03.2004 (kolinesterase-gruppen), den anden for patienter, som ikke var ordineret kolinesterase-hæmmere i perioden eller i et år forinden (kontrol-gruppen). Alle patienter i kohorterne skulle bo i eget hjem (ikke plejehjem), og de måtte ikke have været indlagt for synkope i det sidste år.

 

Det primære endepunkt var skadestuebesøg eller indlæggelse pga. synkope. Man vurderede også forekomsten skadestuebesøg/indlæggelse for hændelser som enten kunne forårsage synkope eller være en konsekvens af synkope: bradykardi, komplet AV-blok, permanent pacemaker-implantation og hoftefrakturer.

 

Kontrol-gruppen blev matchet ud fra alder, køn, brug af lægemidler (fx antiarytmika) og forekomst af forskellige hjertesygdomme (koronar hjertesygdom, atrieflimren, aortastenose). Til sidst analyserede man kohorterne for 2 endepunkter, som man vurderede, at kolineresterase-hæmmere ikke ville påvirke: lungeemboli og karaktoperation.

 

Studiet blev finansieret af ikke-kommerciel fond og af en legat fra det canadiske institut for sundhedsforskning. Sponsorerne havde ikke indflydelse på design, dataindsamling, analyse, fortolkning eller artikelskrivning. Ingen af forfatterne havde en finansiel relation til producenter af kolinesterase-hæmmere eller anden demensmedicin.

Resultater

  • Man identificerede næsten 20.000 nye brugere af kolinesterase-hæmmere og godt 60.000 kontrol-patienter.
  • Der var en statistisk signifikant positiv association mellem ordination/ny brug af kolinesterase-hæmmere og synkope (hazard ratio (HR) 1,76; 95 % konfidensinterval (CI) 1,57-1,98; numbers needed to harm (NNH) = 77 pr. behandlingsår).
  • Der var også en statistisk signifikant positiv sammenhæng mellem ordination/ny brug af kolinestrase-hæmmere og sygehusbesøg for bradykardi (HR 1,69; 95 % CI 1,32-2,15; NNH 400/år), permanent pacemaker-implantation (HR 1,49; 95 % CI 1,12-2,00; NNH 714/år og hoftefraktur (HR 1,18; 95 % CI 1,04-1,34; NNH 384).
  • Kontrolpatienterne havde mere kardiovaskulær komorbiditet. Ved justering for det var forskellen mellem grupperne uændret eller lidt større.
  • Der var, som forventeligt, ingen association mellem brug af kolinesterase-hæmmere og indlæggelse for lungeemboli eller operation for katarakt.

 

Diskussion

Randomiserede kliniske studier er guldstandarden for påvisning af klinisk effekt ved lægemiddel-behandling, men de er ofte for små til at kunne påvise sjældne alvorlige bivirkninger. Her kan observationelle studier give vigtig information. Der var i forvejen nogen dokumentation for en sammenhæng mellem kolinesterase-hæmmere og synkope. Kardielle bradyarytmier er i en række kasuistikker beskrevet kort tid efter påbegyndelse af behandling med kolinesterase-hæmmere (4-6), og i en poolet analyse af 5 randomiserede studier var odds ratio (OR) 1,90 for synkope ved sammenligning af kolinesterase-hæmmere med placebo (7). Resultaterne fra dette observationelle studie er således på linje med tidligere rapporter.

 

Spørgsmålet er så, om det bør får indflydelse på anbefalingerne vedrørende nyordination af kolinesterase-hæmmere. IRF mener det ikke. Som udgangspunkt er observationelle studier hypotesegenererende, og sammenhængen her var ikke lige så stærk som fx sammenhængen mellem NSAID og blødende mavesår. NNH var ikke direkte afskrækkende – 77 for synkope, 384 for hoftefraktur og 714 for pacemaker-implantation.

 

Hvis en patient udvikler øget faldtendens, synkope, AV-blok eller bradykardi kort tid efter, at man har påbegyndt behandling med kolinesterase-hæmmere, er situationen anderledes. Her bør man pausere kolinesterase-hæmmere og observere, hvorvidt symptomerne aftager. Hvis det er tilfældet bør der gøres overvejelser om den forventede positive effekt af kolinesterasehæmmeren står i rimeligt forhold til disse bivirkninger.

 

I modsætning til forfatterne til en kasuistik (4) mener vi ikke, at implantation af pacemaker i almindelighed er indiceret for at kunne fortsætte behandlingen med kolinesterase-hæmmere. Dette må bero på en individuel vurdering.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer

  1. Gill SS, Anderson GM, Fischer HD et al. Syncope and its consequences in patients with dementia receiving cholinesterase inhibitors: a population-based cohort study. Arch Intern Med 2009;169:867-73.
  2. Institut for Rationel Farmakoterapi. Den Nationale Rekommandationsliste. ATC-gruppe N06D - Midler mod demens. http://www.irf.dk/dk/rekommandationsliste/baggrundsnotater/nervesystemet_analgetika_og_psykofarmaka/atc-gruppe_n06d_-_midler_mod_demens.htm
  3. Therapeutics Initiative. Drugs for Alzheimer's Disease. Therapeutics Letter. Issue 56, Apr - Aug 2005. http://www.ti.ubc.ca/node/45.
  4. Bordier P, Garrigue S, Barold SS et al. Significance of syncope in patients with Alzheimer's disease treated with cholinesterase inhibitors. Europace 2003;5:429-31.
  5. Suleyman T, Tevfik P, Abdulkadir G et al. Complete atrioventricular block and ventricular tachyarrhythmia associated with donepezil. Emerg Med J 2006;23:641-2.
  6. Kayrak M, Yazici M, Ayhan SS et al. Complete atrioventricular block associated with rivastigmine therapy. Am J Health Syst Pharm 2008;65:1051-3.
  7. Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(1):CD005593.

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 9. oktober 2009


 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top