Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Dabigatran – kan det erstatte peroral AK-behandling?

Print

Dabigatran – kan det erstatte peroral AK-behandling?


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

  • Dabigatran i doserne 110 mg x 2 og 150 mg x 2 blev sammenlignet med warfarin med henblik på at påvise noninferioritet af dabigatran i forhold til warfarin på risikoen for tromboemboliske komplikationer ved atrieflimren (RE-LY studiet, 1).
  • 18.113 højrisikopatienter med atrieflimren med een eller flere risikofaktorer blev randomiseret til dabigatran 110 mg x 2 (kaldet 110 mg), dabigatran 150 mg x 2 (kaldet 150 mg) givet blindet eller warfarin givet ublindet.
  • Det primære effektmål var apopleksi eller systemisk emboli og primært risikomål var større hæmorragi.
  • For begge dabigatrandoser fandtes noninferioritet i forhold til warfarin på primært effektmål. Yderligere fandtes en lille fordel ved det primære effektmål for dabigatran 150 mg i forhold til warfarin.
  • På primært risikomål fandtes en lidt mindre risiko for dabigatran 110 mg i forhold til dabigatran 150 mg og warfarin

Det mener IRF

  • Dabigatran synes i dette studie blandt højrisikopatienter med atrieflimren at yde en forebyggende effekt på tromboemboliske komplikationer, som ikke er signifikant ringere end warfarin. For dabigatran 150 mg x 2 fandtes en lille, men signifikant bedre effekt end warfarin.
  • Dabigatran i dosis 110 mg x 2 synes yderligere at medføre mindre risiko for større blødninger.
  • Studiets design indebar ublindet behandling med warfarin, hvilket kan have medført rapporteringsbias til fordel for dabigatran. Lignende ublindet design er tidligere anvendt i studier af AK-behandlin og accepteret af myndighederne.
  • Studiet viser, at dabigatran kan anvendes som alternativ til og endda være bedre end warfarin til risikopatienter med atrieflimren både effekt- og sikkerhedsmæssigt.
  • Dabigatran er ikke godkendt til forebyggelse af tromboemboli hos patienter med atrieflimren. Hvorvidt dabigatran i fremtiden kan anvendes på denne indikation må bl.a. afhænge af prisen sammenholdt med omkostningerne ved warfarinbehandling.

Baggrund

Dabigatran (Pradaxa) er for nyligt markedsført på indikationen primær forebyggelse af venøs tromboemboli hos voksne forud for elektiv total hofte- eller knæalloplastik og er nyligt anmeldt af IRF (2).
Dabigatran indgives peroralt som –etexilat, der er et prodrug, der hydrolyseres til dabigatran, der er en reversibel direkte trombinhæmmer.
I dette studie er formålet at undersøge dabigatrans forebyggende effekt over for tromboemboliske komplikationer ved atrieflimren sammenholdt med risikoen for blødningskomplikationer sammenlignet med den gængse perorale AK-behandling med warfarin. (1).

Metode

Studiet er et multinationalt studie omfattende patienter over 18 år med atrieflimren konstateret ved EKG inden for 6 måneder før randomiseringen. Patienterne havde yderligere haft enten tidligere apopleksi/TCI eller hjerteinsufficiens mindst NYHA II eller venstre ventrikel uddrivningsfraktion (EF) mindre end 40 %. Patienter uden disse risikofaktorer kunne tillige inkluderes, hvis de var mindst 75 år eller mellem 65 og 74 år og samtidig havde diabetes mellitus, hypertension eller koronar hjertesygdom. Patienterne måtte ikke have nylig forekomst af apopleksi, hjerteklapsygdom, nyreinsufficiens eller svær leversygdom.


18.113 patienter blev randomiseret til én af 2 doser dabigatran (110 mg x 2 eller 150 mg x 2). Denne behandling foregik blindet. Kontrolgruppen var patienter i behandling med warfarin med henblik på at opnå INR på mellem 2 og 3. Behandlingen med warfarin foregik ublindet.


Det primære effektmål var apopleksi eller systemisk emboli.
Det primære risikomål var større hæmorragi. 
Sekundære effektmål var apopleksi, systemisk emboli og død.


Andre effektmål var myokardieinfarkt, lungeemboli, TCI og hospitalsindlæggelser.


Den primære kliniske nettoeffekt var en kombination af apopleksi, systemisk emboli, myokardieinfarkt, lungeemboli, død eller større hæmorragi.
Systemisk emboli blev defineret som en akut vaskulær okklusion af en ekstremitet eller et organ konstateret ved billeddiagnostik, kirurgi eller postmortelt.
Endepunkterne blev opgjort af en komité, som var blindet for kendskab til behandlingen.


De primære analyser blev planlagt til at afgøre om dabigatranbehandligerne var noninferiore i forhold til warfarin. For at opfylde hypotesen om non-inferioritetskulle den øverste grænse for det ensidige 97,5% konfidensinterval for relativ risiko for klinisk endemål være under 1,46 for dabigatran sammnelignet med warfarin. Denne grænse blev fastlagt på baggrund af tidligere metaanalyser af peroral ak-behandling sammenlignet med kontrolbehandling hos patienter med atrieflimren. Analyserne blev opgjort efter intention-to-treat princippet.


To protokolændringer blev foretaget af styrekomitéen i indruleringsperioden inden kendskab til behandlingsopgørelserne med henblik på dels at sikre et balanceret indtag af patienter, der havde haft en forudgående kortvarig indtagelse af warfarin (< 61 dage) henholdsvis længerevarende indtagelse (> 61 dage) og dels at sikre tilstrækkelig statistisk styrke i tilfælde af få events ved at øge forsøgspopulationen til 18.000.

Resultater

18.113 patienter med median alder på 71 år, heraf 63% mænd, indgik i studiet. Patienterne blev mediant fulgt i 2 år og data forelå for 99,9 % af patienterne. Andelen af patienter, som ophørte med behandling i løbet af 2 år var: Dabigatran 110 mg: 20,7 %, dabigartan 150 mg: 21,2 % og warfarin: 16,6 %. Årsagerne hertil var ”ønske fra patienten” (ca. 7%) klinisk hændelse, alvorlig bivirkning og gastrointestinale symptomer.I mediant 64% af studietiden befandt de warfarinbehandlede sig i det terapautiske INR-interval INR 2,0 til 3,0.

 

Primære effektmål

 

 Hændelse

Dabigatran 110 mg

N=6,015 

Dabigatran 150 mg

N=6,076

Warfarin

N=6.022

 
   Antal ptt  % / år  Antal ptt  % / år  Antal ptt  % / år
 Apopleksi eller systemisk emboli  182  1,53  134  1,11  199  1,69

 

Der blev foretaget følgende sammenligninger

Sammenligninger Relativ risiko
(95% confidensinterval (ci))
Absolut risikoreduktion/år p-værdi
Dabigatran 110 mg vs warfarin

0,91

(0,74-1,11)

0,16%

(-0,29–0,61%)

P<0,001 for noninferioritet

P = 0,34 for forskel i effekt
Dabigatran 150 mg vs warfarin 0,66 (0,53-0,82) 0,58% (0,16-1%) P< 0,001 for

noninferioritet

P< 0,001 for forskel i effekt
Dabigatran 150 mg vs 110 mg.

0,73

(0,58-0,91)

0,42%

(0,01-0,83%)
P = 0,003

 

Begge doser af dabigatran var således noninferiore i forhold til warfarin. Dabigatran i dosis på 150 mg reducerede risikoen signifikant, men ganske lidt i forhold til warfarin (gennemsnitlig number needed to treat (NNT) i 1 år: 172) og dabigatran 110 mg ikke signifikant.
Blandt øvrige effektmål fandtes ingen forskel i samlet mortalitet mellem de 3 behandlingsgrupper, men en signifikant øget forekomst af myokardieinfarkter blandt dabigatran 150 mg-behandlede i forhold til warfarinbehandlede (absolut forskel 0,21 %/år, 95%CI=-0,07-0,49 %, gennemsnitlig NNT på et år 476).

På det primære risikomål, større blødninger, fandtes en større forekomst blandt warfarinbehandlede (3,36 %/år) end dabigatran (2,71 %/år) 110 mg-behandlede, men ikke sammenlignet med dabigatran 150 mg-behandlede (3,11 %/år).
Hyppigheden af livstruende blødninger, intrakranielle blødninger og ”større eller mindre blødninger” fandtes hyppigere blandt warfarinbehandlede i forhold til dabigatranbehandlede, mens større gastrointestinale blødninger fandtes hyppigere blandt dabigatran 150 mg-behandlede.

 

Den primære kliniske nettoeffekt (kombination af apopleksi, systemisk emboli, myokardieinfarkt, lungeemboli, død eller større hæmorragi) var for:

Warfarin: 7,64 %/år
Dabigatran 110 mg: 7,09 %/år
Dabigatran 150 mg: 6,91 %/år

hvor forskellen mellem warfarin og dabigatran 150 mg er statistisk signifikant. Absolut forskel 0,73 %/år (CI: -0,21-1,7 %, p=0,04). Gennemsnitlig NNT for dabigatran i forhold til warfarin på 1 år: 137.

Dyspepsi forekom signifikant hyppigere blandt dabigatranbehandlede (11,8 % på 110mg, 11,3 % på 150 mg) end warfarinbehandlede (5,8 %). Der var ingen forskel i bivirkninger i øvrigt, specielt ikke på hyppigheden af leverenzymstigninger.

Diskussion

På det primære effektmål, apopleksi eller systemisk emboli, fandtes begge dabigatrandoser non-inferiore i forhold til warfarin. Yderligere fandtes en lille risikoreduktion ved dabigatran 150 mg sammenlignet med warfarin.
På det primære risikomål, større blødninger, fandtes ingen forskel mellem warfarin og dabigatran 150 mg behandlede, mens det forekom mindre hyppigt blandt dabigatran 110 mg behandlede.
Samlet viser den såkaldte kliniske nettoeffekt en lille forskel til fordel for dabigatran 150 mg.
På flere sekundære endepunkter hvad angår blødninger synes dabigatran at medføre mindre risiko, men forskellene er meget små i absolutte tal.
Studiet er ublindet for warfarinbehandlingen, hvilket kan give rapporteringsbias, hvilket er forsøgt forebygget ved anvendelse af en blindet endepunktskomité.
På baggrund af dette ene studie kan man konkludere, at dabigtran 110 mg og 150 mg har en tromboemboliforebyggende effekt på linje med warfarin, med en lille fordel for dabigatran 150 mg, men omvendt en lille fordel for dabigatran 110 mg med hensyn til risikoen for blødninger.
Studiet åbner mulighed for, at dabigatran kan erstatte warfarin-behandlingen, med dertil hørende kontroller af INR, hos patienter med atrieflimren uden hjerte-klap sygdom. I modsætning til warfarin er der ikke fundet interaktioner med andre lægemidler, der metaboliseres i leveren (3). Kombination med andre lægemidler, der påvirker koagulationen, frarådes.
Dabigatran er ikke markedsført til forebyggelse af tromboemboli hos patienter med atrieflimren. Hvorvidt dabigatran skal anvendes på denne indikation, må afhænge af prisen sammenholdt med omkostningerne ved warfarinbehandling.

 

 

Anmeldelsen har været forelagt Dansk Selskab for Trombose og hæmostase, der var enige i anmeldelsen.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer:

  1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51.
  2. http://www.irf.dk/dk/anmeldelser/praeparatanmeldelser/arkiv/pradaxa_-_dabigatran-etexilat.htm
  3. Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilat. Clin Pharmacokinet. 2008;47:285-95.

Institut for Rationel Farmakoterapi, 18. november 2009

Opdateret 10. februar 2010.

 


 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top