Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv CUtLASS 1: Ældre billige antipsykotika ikke dårligere end de nye antipsykotika

Print

CUtLASS 1: Ældre billige antipsykotika ikke dårligere end de nye antipsykotika


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

  • 227 patienter i alderen 18-65 år med skizofreni eller skizoaffektiv psykose, der skulle skifte antipsykotikum pga. bivirkninger eller dårlig effekt, randomiseredes til enten et nyere ”atypisk” antipsykotikum eller et ældre ”typisk” antipsykotikum. Præparatvalget indenfor disse grupper var op til den behandlende psykiater (1).
  • Det primære effektmål var livskvalitet. Sekundære effektmål var bl.a. skizofrenisymptomer, depression, ekstrapyramidale bivirkninger og ikke-neurologiske bivirkninger.
  • Der var ikke signifikant forskel mellem typiske og atypiske antipsykotika vurderet på hverken de primære eller sekundære effektmål.
  • Den primære hypotese om klinisk betydende fordel i livskvalitet for atypiske antipsykotika kunne afvises.
  • Blandt patienter randomiseret til typiske antipsykotika var sulpirid, som i Danmark klassificeres som et atypisk antipsykotikum, det oftest valgte præparat.

Det mener IRF

  • Der er ikke indlysende klasseeffekter for ”typiske” og ”atypiske” antipsykotika. Ekstrapolering udfra, om et antipsykotikum opfattes som ”typisk” eller ”atypisk”, bør undgås
  • Perfenazin (dosis op til 32 mg/dag) og sulpirid kan betragtes som nogenlunde ligeværdige med risperidon, quetiapin, ziprasidon og aripiprazol, men koster kun en tiendedel.
  • Sulpirid og perfenazin bør nu formentlig indgå blandt førstevalgsmidlerne mod skizofreni.

Baggrund

Antipsykotika inddeles overordnet i de ældre ”typiske” eller ”1. generations antipsykotika” (FGA) og de nyere ”atypiske” eller ”2. generations antipsykotika” (SGA). Inddelingen er ikke helt naturlig, idet der er indbyrdes forskelle mellem præparaterne inden for grupperne og ligheder mellem nogle af præparaterne på tværs af grupperne (2). 

 

Det første atypiske antipsykotikum clozapin (Leponex) er mere effektiv end andre antipsykotika (3), men forbruget begrænses af en forholdsvis høj risiko for agranulocytose. Clozapinbehandling kræver blodprøvekontrol hver uge i de første 18 uger og herefter hver måned.

 

De efterfølgende lancerede atypiske antipsykotika er risperidon (Risperdal), olanzapin (Zyprexa), quetiapin (Seroquel), ziprasidon (Zeldox), amisulprid (Solian) og aripiprazol (Abilify). Disse præparater, som er langt dyrere end de ældre præparater, har overtaget det meste af markedet for antipsykotika (tabel 1). Olanzapin er i dag det i kr. mest solgte af alle lægemidler på det danske marked. 

 

Sulpirid er et ældre antipsykotikum, der i Danmark klassificeres som atypisk, men i CUtLASS 1 klassificeredes det som hørende til gruppen af typiske antipsykotika. Det bruges ikke meget i Danmark.

 

Tabel 1. Salg og pris for nogle antipsykotika, der nævnes i studieanmeldelsen.  (Rød = Nye atypiske antipsykotika, Blå = Clozapin, Grøn = Ældre antipsykotika) (14). Bemærk, salget gælder alle indikationer
Lægemiddel  Præparat  Salg i 2005 (mio. kr.)  Ca. pris/DDD (kr.)
Olanzapin Zyprexa 272 50
Risperidon Risperdal 128 50
Quetiapin Seroquel 82 40
Aripiprazol Abilify 52 50
Ziprasidon Zeldox 50 40
Clozapin Leponex 15 20
Perfenazin Trilafon 9 5
Sulpirid Dogmatil, Dolmatil 4 5
Haloperidol Serenase 2 2

 

Den kommercielle succes for de nye præparater er baseret på en opfattelse af, at de som gruppe skulle medføre lavere risiko for ekstrapyramidale bivirkninger, og måske også en bedre effekt på negative symptomer, end de ældre antipsykotika. Dokumentationen er dog ikke entydig. Forskellige Cochrane-reviews konkluderer:

  • Aripripazol og quetiapin afviger ikke væsentligt fra typiske og atypiske antipsykotika med hensyn til effekt og tolerabilitet (4, 5).
  • Olanzapin, risperidon og ziprasidon kan have fordele i form af lavere risiko for ekstrapyramidale bivirkninger sammenlignet med haloperidol, men øger risikoen for andre bivirkninger som vægtøgning eller kvalme (6-8).
  • Det er usikkert, om det er fordelagtigt at bruge typiske eller atypiske antipsykotika ved en førstegangsepisode af skizofreni (9).

De vage konklusioner afspejler at Cochrane-analyserne med baggrund i den foreliggende dokumentation hverken har kunnet bekræfte eller afkræfte, hvorvidt der foreligger klinisk relevante forskelle til fordel for de nyere præparater. Dette til forskel fra clozapin, som i et Cochrane-review er fundet klart mere effektivt end de ældre antipsykotika (3).

 

I en metaanalyse fra 2003 konkluderes, at clozapin har bedre effekt end ældre antipsykotika, og at der også er dokumentation for små - men statistisk signifikante - effektfordele også for amisulprid, risperidon og olanzapin. Det blev derimod ikke fundet dokumentation for effektfordele med 6 andre atypiske antipsykotika, herunder aripiprazol, quetiapin og ziprasidon (2).

 

Mange af de studier, der har sammenlignet nye og ældre antipsykotika, kan kritiseres for en uhensigtsmæssig høj dosering af det ældre antipsykotikum (11). Haloperidol har været doseret op til 20 mg på trods af, at den kliniske effekt formodes at være næsten maksimal ved betydeligt i betydeligt lavere doser (3,3-10 mg) (12), og risikoen for ekstrapyramidale bivirkninger stiger ved højere dosering.

 

I flere Cochrane-reviews påpeges, at der mangler gode langtidsstudier, og at der er behov for studier, der er uafhængige af producenterne. Der er nu kommet to af den slags studier. Det første, CATIE, er tidligere anmeldt af IRF (10). Det andet, CUtLASS 1, anmeldes her.

 

Metode

227 patienter i aldrene 18-65 år med skizofreni eller skizoaffektiv psykose, der skulle skifte antipsykotikum pga. bivirkninger eller dårlig effekt, randomiseredes til behandling med et atypisk antipsykotikum eller et typisk antipsykotikum. Præparatvalget inden for disse grupper var op til den behandlende psykiater.

 

Studiet var ikke-blindet for patienter og psykiatere, men effektmålsvurderingen foregik blindet. (I studier af blodtryksmedicin er et tilsvarende design blevet kaldt PROBE - Prospective Open Blinded Endpoint. Designet er ikke optimalt fra et rent videnskabeligt synspunkt, men må ses som et kompromis mellem videnskabelige og praktiske/økonomiske hensyn.)

 

Patienterne måtte ikke have et stofmisbrug eller medicinske sygdomme, der kunne forklare de psykotiske symptomer.

 

Det primære effektmål var en livskvalitetsskala – Quality of Life Scale (QLS), som måltes ved 12, 26 og 52 uger.

 

De sekundære effektmål var:

  • En skala for positive og negative symptomer på skizofreni (Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS)
  • En depressionsskala
  • Patienternes holdning og compliance til lægemidlet
  • En funktionsskala
  • Bivirkningsskalaer for både ekstrapyramidale bivirkninger og ikke-neurologiske bivirkninger
  • Patienternes tilfredshed

Det var prædefineret, at omkostningseffektiviteten af de atypiske antipsykotika vs. de ældre præparater skulle vurderes.

 

Studiet var offentligt finansieret som led i en medicinsk teknologivurdering. 2 af de 9 forfattere angav som mulig interessekonflikt, at de havde fungeret som rådgivere for lægemiddelproducenter.

 

Resultater

Patienterne:

  • Patienterne var gennemsnitligt 40 år, og de fleste (ca. 70 %) var mænd.
  • De havde gennemsnitligt haft den psykiske sygdom i 13-14 år.
  • Ca. 75 % led af skizofreni.
  • De fleste behandledes med typiske antipsykotika før randomiseringen.
  • Kun 12 % af patienterne fik mere end et antipsykotikum før randomisering.
  • Ca. 40 % af behandlingsskiftene foregik under indlæggelse på hospital, mens ca. 60 % foregik ambulant.

Præparatvalg:

  • Blandt patienter randomiseret til typiske antipsykotika var sulpirid det præparat, som oftest blev brugt. (Det skal her bemærkes, at sulpirid i Danmark klassificeres som et atypisk antipsykotikum).
  • Blandt patienter randomiseret til atypiske antipsykotika var olanzapin, quetiapin og risperidon de præparater, som oftest blev brugt.

Effektvurdering:

  • 17 % af patienterne udgik af studiet. (Det er meget få sammenlignet med andre langtidsstudier på psykiatriske patienter).
  • Der var ingen signifikant forskel i livskvalitet ved 12, 26 eller 52 uger. Tendensen var til fordel for de ældre, typiske antipsykotika (Figur 1).
  • Den primære hypotese om klinisk betydende fordel i livskvalitet for atypiske antipsykotika kunne, ifølge forfatterne, afvises. Derimod kunne man ikke afvise, at de ældre antipsykotika kunne være bedre.
  • Der var ikke forskel i nogle af de sekundære effektmål. Der var således ingen signifikant forskel i funktion, positive og negative skizofrenisymptomer, depression, compliance, ekstrapyramidale bivirkninger eller ikke-neurologiske bivirkninger.
  • Den antipsykotiske medicinering stod i begge grupper kun for en lille brøkdel af de samlede udgifter. Den største udgift var til sygehusindlæggelser.
  • Ca. 10 % af patienterne i begge grupper behandledes med mere end et antipsykotikum ved studiets afslutning.

Figur 1.  Forskel i livskvalitet ved 52 uger i CUtLASS 1 - observeret vs. forventet. QLS = Quality of Life Score. FGA = First Generation Antipsychotic Drugs. SGA = Second Generation Antipsychotic Drugs. Fra (1).

Figur 1.  Forskel i livskvalitet ved 52 uger i CUtLASS 1 - observeret vs. forventet. QLS = Quality of Life Score. FGA = First Generation Antipsychotic Drugs. SGA = Second Generation Antipsychotic Drugs. Fra (1).

Diskussion

Resultaterne i CUtLASS 1 er i strid med den gængse opfattelse, at der skulle være klinisk betydende fordele med de nyere antipsykotika. Det kan derfor være grund til at vurdere studiets metodik kritisk.

  • For det første kan man spørge sig, om studiet havde den rigtige design til at finde små men alligevel relevante forskelle mellem præparatgrupperne. Den samme pragmatiske design, de samme målemetoder og de samme effektmål er imidlertid blevet brugt i et parallelt studie, CUtLASS 2, der viste signifikante fordele med clozapin sammenlignet med andre atypiske antipsykotika (13). Det tyder på, at studiets design var tilstrækkeligt følsomt til at opdage relevante forskelle.
  • For det andet var CUtLASS 1 ikke blindet for patienter og behandlere. Den såkaldte ”PROBE-design” kan ikke sidestilles med et velgennemført dobeltblindet klinisk forsøg. Patienternes og lægernes forventninger til behandlingen kan således have påvirket resultatet, men det burde snarere trække i retning af fordel for de atypiske antipsykotika. Selve effektmålsvurderingen var blindet.
  • For det tredje fortsatte kun 59 % af patienterne med at tage det oprindelige antipsykotiske præparat i hele studieperioden på 52 uger. Tallet er imidlertid ikke lavt, hvis man sammenligner med ophørsfrekvenser i andre langtidsstudier med antipsykotika (10). Der var ikke signifikant forskel i patientfrafald mellem grupperne, og delresultaterne efter 12 uger var konsistente med resultaterne efter 52 uger.
  • For det fjerde må man spørge sig, om præparaterne var optimalt doserede. Døgndosis for de i CUtLASS 1 mest brugte antipsykotika fremgår af tabel 2. Olanzapin var doseret højt i det doseringsinterval, der angives i medicin.dk, mens sulpirid, quetiapin og risperidon var doseret midt i doseringsintervallet. Der er således ikke holdepunkter for, at forskelle i doseringen kunne forklare, hvorfor de atypiske præparater ikke viste sig at være bedre.
Tabel 2. Dosering i døgndosis af de mest brugte antipsykotika i CUtLASS 1
Lægemiddel Normal døgndosis ifølge Medicin.dk Døgndosis i CUtLASS 1 Pris/døgn ved CUtLASS 1-dosis
Sulpirid – “typisk”  300-1.800 mg  813 mg  5 kr.
Olanzanpin – ”atypisk”  5-20 mg  15 mg  75 kr.
Quetiapin – ”atypisk”  150-800 mg  450 mg  50 kr.
Risperidon – ”atypisk”  1-8 mg  5 mg  36 kr.

 

  • For det femte var sulpirid det mest brugte præparat blandt patienter, som var randomiseret til typiske antipsykotika. Sulpirid klassificeres i Danmark som et atypisk antipsykotikum (14). I de to ledende artikler, der publiceredes samtidigt med CUtLASS 1, pointeres, at sulpirid ud fra receptorselektivitetsprofil og andre farmakologiske kriterier mest korrekt må betegnes som et ”typisk” antipsykotikum (15, 16). Prismæssigt minder sulpirid også mere om de ældre typiske antipsykotika. Det koster kun en tiendedel af de mest brugte atypiske præparater (Tabel 1).
  • For det sjette var CUtLASS 1 – i modsætning til de fleste tidligere studier - ikke finansieret af en aktør med kommerciel interesse i studiets udfald. Det er veldokumenteret, at kommercielt sponsorerede lægemiddelstudier oftere medfører konklusioner til fordel for sponsorens præparater (17, 18). Når det gælder sammenligninger mellem atypiske antipsykotika er der konkluderet til fordel for sponsorens præparat i 90 % af studierne (19). Det har ført til det paradoks, at olanzapin opfattes som bedre end risperidon i studier, som producenten af Zyprexa (Lilly) sponsorerer, mens risperidon opfattes som bedre end olanzapin i studier, som producenten af Risperdal (Janssen) sponsorerer (19). 

Hvis man udgår fra de tilgængelige Cochrane-reviews (3-9) er resultaterne i CUtLASS 1 knap så overraskende.  De er også helt på linie med CATIE-studiet, som viste, at det ældre antipsykotikum perfenazin i moderat dosering (op til 32 mg) både effekt- og bivirkningsmæssigt var sammenligneligt med de atypiske antipsykotika risperidon, quetiapin og ziprasidon hos patienter uden kendt tardiv dyskinesi. Der var ikke forskel i hyppigheden af ekstrapyramidale bivirkninger eller i samlede patientfrafald pga. bivirkninger, men flere i perfenazingruppen ophørte med medicinen pga. netop ekstrapyramidale bivirkninger. I CATIE havde olanzapin en lidt bedre effekt, men der var også mere vægtøgning og flere metaboliske bivirkninger i olanzapingruppen (10).

 

Både CUtLASS 1 og CATIE er ”effektivitetsstudier” med et pragmatisk design, dvs. brede inklusionskriterier og høj grad af klinisk frihed vedrørende fx dosering og præparatskift i løbet af studiet. Dette til forskel fra lægemiddelselskabernes ”effekt-studier”, hvor patientmaterialet er mere selekteret, og præparatvalg og dosisoptrapning ligger mere fast. ”Effektivitetsstudier” minder mere om den kliniske hverdagssituation, men fortolkningen er ikke ukompliceret, idet flere faktorer kan variere samtidigt. I CUtLASS 1 ved vi fx ikke, om de typiske antipsykotika klarede sig godt, fordi sulpirid var det mest brugte præparat, eller fordi de ”typiske antipsykotika” som gruppe faktisk er ligeværdig med de ”atypiska antipsykotika” som gruppe.

 

Fundene i CATIE og CUtLASS 1 er forenelige med et nyligt observationelt studie fra Finland. Her fandt man, at perfenazain-depotinjektion, clozapin og olanzapin blandt alle antipsykotika var associeret med mindst risiko for behandlingsophør uanset årsag. Risikoen for ny sygehusindlæggelse var lavest for perfenazin-depotinjektion (20).

 

Med baggrund i disse data må man spørge sig, om der egentlig er et evidensbaseret grundlag for at inddele antipsykotika i ”typiske” og ”atypiske”. CATIE og CUtLASS 1 viser, at i hvert fald to af de ældre og billige antipsykotika (perfenazin og sulpirid) i moderat dosering tilsyneladende er ligeværdige med de fleste af de nye ”atypiske” antipsykotika.

 

En anden interessant observation fra CUtLASS 1 er, at kun 10 % af patienterne behandledes med mere end et antipsykotikum. I Danmark fik i 2004 halvdelen af de skizofrene og manisk-depressive patienter kombinationsbehandling med to eller flere antipsykotiske præparater (21).

 

IRF mener, at dokumentationen for de antipsykotiske lægemidler må vurderes hver for sig. Ekstrapolering udfra, om et antipsykotikum opfattes som ”typisk” eller ”atypisk”, bør undgås. Perfenazin og sulpirid i moderat dosering kan betragtes som nogenlunde ligeværdige med risperidon, quetiapin, ziprasidon og aripiprazol, men koster kun en tiendedel. Olanzapin er formentlig lidt mere effektivt, men medfører større risiko for metaboliske bivirkninger som fedme og diabetes. Clozapin er det mest effektive antipsykotikum, men kræver hyppig blodprøvekontrol pga. risikoen for agranalucytose.

 

Sulpirid og perfenazin bør derfor formentlig indgå blandt førstevalgsmidlerne mod skizofreni. Perfenazindosis bør ikke overstige 32 mg/dag. Hvis der er behov for højere dosering kan de nyere antipsykotika måske være at foretrække, men dokumentationen mangler. En fordel med perfenazin er, at det foreligger i depotinjektionsformulering.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer

  1. Jones PB, Barnes TR, Davies L et al. Randomized controlled trial of the effect on Quality of Life of second- vs first-generation antipsychotic drugs in schizophrenia: Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1). Arch Gen Psychiatry 2006;63:1079-87.
  2. Davis JM, Chen N, Glick ID. A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics.  Arch Gen Psychiatry 2003;60:553-64.
  3. Wahlbeck K, Cheine MV, Essali A. Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 1999, Issue 4. Art. No.: CD000059. DOI: 10.1002/14651858.CD000059.
  4. El-Sayeh HG, Morganti C. Aripiprazole for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 2. Art. No.: CD004578. DOI: 10.1002/14651858.CD004578.pub3.
  5. Srisurapanont M, Maneeton B, Maneeton N. Quetiapine for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 2. Art. No.: CD000967. DOI: 10.1002/14651858.CD000967.pub2.
  6. Risperidone versus typical antipsychotic medication for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 2. Art. No.: CD000440. DOI: 10.1002/14651858.CD000440.
  7. Duggan L, Fenton M, Rathbone J, Dardennes R, El-Dosoky A, Indran S. Olanzapine for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2. Art. No.: CD001359. DOI: 10.1002/14651858.CD001359.pub2
  8. Bagnall A, Kleijnen J, Leitner M, Lewis R. Ziprasidone for schizophrenia and severe mental illness. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 4. Art. No.: CD001945. DOI: 10.1002/14651858.CD001945
  9. Rummel C, Hamann J, Kissling W, Leucht S. New generation antipsychotics for first episode schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 4. Art. No.: CD004410. DOI: 10.1002/14651858.CD004410.
  10. Institut for Rationel Farmakoterapi. Antipsykotika (CATIE-studiet). Det ældre antipsykotikum perfenazin sammenligneligt med nyere antipsykotika. Oktober 2005. http://irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/antipsykotika_catie-studiet.htm
  11. Safer DJ. Design and reporting modifications in industry-sponsored comparative psychopharmacology trials. J Nerv Ment Dis 2002;190:583-92.
  12. Davis JM, Chen N. Dose response and dose equivalence of antipsychotics. J Clin Psychopharmacol 2004;24:192-208.
  13. Lewis SW, Davies L, Jones PB et al. Randomised controlled trials of conventional antipsychotic versus new atypical drugs, and new atypical drugs versus clozapine, in people with schizophrenia responding poorly to, or intolerant of, current drug treatment. Health Technol Assess 2006;10:iii-iv, ix-xi, 1-165.
  14. Informatum A/S. Medicin.dk. http://www.medicin.dk/(u1v5rzij11sj2difp42pp5et)/show.aspx
  15. Rosenheck RA. Outcomes, costs, and policy caution. A commentary on: the Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1). Arch Gen Psychiatry 2006;63:1074-6.
  16. Lieberman JA. Comparative effectiveness of antipsychotic drugs. A commentary on: Cost Utility Of The Latest Antipsychotic Drugs In Schizophrenia Study (CUtLASS 1) and Clinical Antipsychotic Trials Of Intervention Effectiveness (CATIE). Arch Gen Psychiatry 2006;63:1069-72.
  17. Als-Nielsen B, Chen W, Gluud C, Kjaergard LL. Association of funding and conclusions in randomized drug trial: a reflection of treatment effect or adverse events? JAMA. 2003;290:921-928.
  18. Institut for Rationel Farmakoterapi. Oftere udfald til fordel for nyere behandling i kommercielt sponsorerede kliniske forsøg. http://irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/oftere_udfald_til_fordel_for_nyere_behandling_i_kommercielt_sponsorerede_klinisk.htm
  19. Heres S, Davis J, Maino K et al. Why olanzapine beats risperidone, risperidone beats quetiapine, and quetiapine beats olanzapine: an exploratory analysis of head-to-head comparison studies of second-generation antipsychotics. Am J Psychiatry 2006;163:185-94.
  20. Tiihonen J, Walhbeck K, Lonnqvist J et al. Effectiveness of antipsychotic treatments in a nationwide cohort of patients in community care after first hospitalisation due to schizophrenia and schizoaffective disorder: observational follow-up study. BMJ 2006;333:224-7.
  21. Forbruget af antipsykotika blandt 18-64 årige patienter med skizofreni, mani og bipolar sindslidelse. Sundhedsstyrelsen, December 2006. http://www.sst.dk/publ/Publ2006/KOT/Antipsyk/Antipsyk.pdf

Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top