Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Colchicin som kardiovaskulær forebyggelse

Print

Colchicin som kardiovaskulær forebyggelse


Bemærk, at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

Prospektivt randomiseret klinisk forsøg med blindet endepunktskomité (1). I alt blev 532 patienter med iskæmisk hjertesygdom randomiseret til colchicin 0,5 mg dagligt som tillæg til øvrig medicinsk behandling eller ingen colchicin. De fleste af patienterne var allerede i behandling med hjertemagnyl og/eller clopidogrel (93 %) og med højdosis statin (95 %).


Det primære effektmål var et sammensat endepunkt af akut koronarsyndrom, hjertestop uden for hospital eller iskæmisk stroke. Den mediane opfølgningstid var 3 år.

 

Det primære endepunkt indtraf hos 15 af 282 patienter randomiseret til colchicin (5,3 %) og hos 40 af 250 kontrolpatienter (16,0 %). Det svarede til NNT (number needed to treat) = 9. Hazard ratio var 0,33.


Ud af de inkluderede ophørte 32 patienter (11 %) med colchicin de første 30 dage efter randomisering på grund af gastrointestinale bivirkninger. Yderligere 30 patienter (11 %) ophørte senere i forløbet, heraf 14 på grund af forskellige bivirkninger.
Studiet rummede flere muligheder for bias.

Det mener IRF

  • Kardiovaskulær forebyggelse er ikke kun et spørgsmål om reduktion af LDL-kolesterol.
  • Aktuelle studie er teoretisk interessant, men resultaterne kan alene være hypotesegenerende.
  • Yderligere undersøgelser må afklare, om colchicin vil være et relevant forebyggende tiltag hos udvalgte patienter med iskæmisk hjertesygdom.

Baggrund

Udviklingen af aterosklerose og komplikationer hertil er ikke kun bestemt af LDL-kolesterol og andre blodlipider, men også af ændringer i blodflow og lokale processer i karvæggen og selve det aterosklerotiske plaque. Flere patologiske mekanismer er involveret bl.a. inflammation.
Colchicin er et velkendt men relativt sjælden brugt antiinflammatorisk lægemiddel til akut og profylaktisk behandling af artritis urica. Colchicin er ikke markedsført i Danmark, men fremstilles magistrelt. Et australsk studie har undersøgt om colchicin som tillæg til hjertemagnyl og/eller clopidogrel samt højdosis statin kan forebygge større vaskulære hændelser hos patienter med iskæmisk hjertesygdom (1).

Metode

Studiet blev udført efter PROBE (prospective, randomized, observer-blinded endpoint ) design (2). Forsøget var således ikke blindet i klassisk forstand – hverken for patienter eller behandlere - men der var en blindet komité som vurderede endepunkterne.


Inklussionskriterier:

  • Alder 35 til 85 år
  • Iskæmisk hjertesygdom verificeret ved koronararteriografi. Tilstanden skulle have været stabil i mindst 6 måneder

Eksklussionskriterier:

  • Percutan koronar intervention (PCI) eller koronar bypass operation (CABG) inden for de seneste 10 år
  • Anden alvorlig sygdom
  • Kontraindikationer til colchicin

Patienterne blev randomiseret til colchicin 0,5 mg daglig eller ingen colchicin.


Øvrig medicinsk behandling fortsatte uændret. 93 % af patienterne var i behandling med hjertemagnyl og/eller clopidogrel, 95 % med højdosis statin, 67 % med betablokker, 14 % med calciumantagonist og 57 % med ACE-hæmmer.
Med forventning om at flere patienter randomiseret til colchicin ikke ville tåle behandlingen på grund af gastrointestinale bivirkninger, tillod randomiseringsproceduren, at en patient der netop var randomiseret til kontrolgruppen skiftede til aktiv behandling, hvis en umiddelbart forudgående patient måtte ophøre med colchicin den første måned efter randomisering på grund af bivirkninger.


Det primære effektmål var et sammensat endepunkt: akut koronarsyndrom (akut myokardieinfarkt eller ustabil angina pectoris), hjertestop uden for hospital eller iskæmisk apopleksi. Sekundære effektmål var de enkelte udfald i det sammensatte endepunkt.
I den statiske evaluering anvendtes tid til event regressionsanalyser baseret på Cox proportional hazard modeller med kontrol for sociodemografiske og kliniske variabler og anden medicinering. Analyserne blev gennemført efter ”intention to treat” princippet.
Studiet var ikke forbundet med interessekonflikter.

Resultater

282 patienter blev randomiseret til colchicin og 250 til kontrol. Den mediane opfølgningstid var 3 år.


Det primære endepunkt indtraf hos 15 patienter randomiseret til colchicin (5,3 %) og hos 40 kontrolpatienter (16,0 %). Det svarede til NNT = 9. Hazard ratio var 0,33; CI 0,18 til 0,59 (Tabel 1).


Tabel 1. Antal og andel patienter med endepunkter og hazard ratio for colchicin vs. kontrol.

 

 

Colchicin

(N = 282)

Kontrol

(N = 250)

Hazard ratio (CI)

Primært endepunkt

15 (5,3 %)

40 (16,0 %)

0,33 (0,18 til 0,59)

Sekundære endepunkter:

 

 

 

Akut koronarsyndrom

13 (4,6 %)

34 (13,6 %)

0,33 (0,18 til 0,63)

Hjertestop uden for hospital

1 (0,4 %)

2 (0,8 %)

0,47 (0,04 til 5,15)

Iskæmisk apopleksi

1 (0,4 %)

4 (1,6 %)

0,23 (0,03 til 2,03)

 

Der var 4 dødsfald blandt de colchicinbehandlede (alle af ikke-kardiovaskulær årsag) og 10 dødsfald i kontrolgruppen (alle af forskellige kardiovaskulære årsager).


32 patienter (11 %) ophørte med colchicin de første 30 dage efter randomiseringen på grund af gastrointestinale bivirkninger. Yderligere 30 patienter (11 %) ophørte senere i forløbet, heraf 14 på grund af forskellige bivirkninger. 7 patienter (2 %) fik aldrig påbegyndt behandlingen.

Diskussion

Studiet er teoretisk interessant, fordi det sætter fokus på andre lipiduafhængige mekanismer for kardiovaskulær forebyggelse end hæmmet thrombocytfunktion, som er den egentlige effekt af hjertemagnyl og clopidogrel.


Men resultaterne kan alene være hypotesegenerende. Effekten af colchicin var numerisk større end den effekt, der er observeret efter statinbehandling i en sammenlignelig patientpopulation (3), men studiets design udelukker ikke, at andre forhold end colchicin kan forklare forskellen mellem de 2 behandlingsgrupper (Tabel 1). Det er således tænkeligt, at de colchicinbehandlede patienter var mere kompliante til den øvrige medicinske behandling end kontrolpatienterne.


Den kliniske anvendelse af colchicin besværliggøres af præparates forholdsvis snævre terapeutiske interval, og at det skal doseres i forhold til patientens nyrefunktion samt af især graden af gastrointestinale bivirkninger.


Det er værd at bemærke, at de hyppigst anvendte antiinflammtoriske lægemidler, non-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID), øger risikoen for arteriel trombose specielt ved eksisterende kardiovaskulær sygdom eller ved disponerende faktorer hertil.
Statiner sænker LDL-kolesterol (3). Men det er vist, at statiner også har en række lipiduafhængige effekter (4).

 

Anmeldelsen har været forelagt Dansk Cardiologisk Selskab, der er enig i IRFs konklusioner.

Referencer

  1. Nidorf SM, Eikelboom JW, Budgeon CA, Thompson PL. Low-Dose Colchicine for Secondary Prevention of Cardiovascular Disease. J Am Coll Cardiol 2013; 61: 404–10.
  2. Hansson L, Hedner T, Dahlöf B. Prospective randomized open blinded end-point (PROBE) study. A novel design for intervention trials. Blood Press 1992; 1: 113–9.
  3. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL-cholesterol: a meta-analysis of data from 170.000 participants in 26 randomized trials. Lancet 2010; 376: 1670-81. Epub 2010 Nov 9. 
  4. Schirmer SH, Werner CM, Laufs U, Böhm M. Nitric oxide-donating statins: a new concept to boost the lipid-independent effects. Cardiovasc Res 2012; 94: 395-7.

 

Kontaktperson på IRF: læge Bjørn Krølner, bjk@dkma.dk


Institut for Rationel Farmakoterapi, 3. maj 2013.


 

Siden sidst opdateret: 5. februar 2015 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top