Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv CHARISMA

Print

CHARISMA


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


CHARISMA-studiet viste ikke bedre effekt af clopidogrel end af placebo som tillæg til ASA ved stabil hjerte-kar-sygdom. Fordele i studiets sekundære endepunkt, som bl.a. inkluderede sygehusindlæggelser og revaskularingsprocedurer, blev opvejet af flere blødningskomplikationer. Tillæg af clopidogrel til ASA synes derfor ikke at medføre nettofordele for patienter med stabil hjerte-kar-sygdom og/eller multiple risikofaktorer.

Kort om studiet

  • I CHARISMA-studiet (1) randomiseredes 15.000 patienter med stabil hjerte-kar-sygdom og/eller multiple risikofaktorer for hjerte-kar-sygdom til enten clopidogrel (75 mg/dag) eller placebo som tillæg til acetylsalicylsyre (ASA) i 28 måneder.
  • Der var ingen forskel i studiets primære kombinerede endepunkt, som var AMI, apopleksi eller død grundet kardiovaskulære årsager.
  • Der var flere blødninger i clopidogrelgruppen.

Det mener IRF

  • CHARISMA viser, at kombinationsbehandling med ASA og clopidogrel ikke er indiceret ved stabil hjerte-kar-sygdom og/eller multiple risikofaktorer for hjerte-kar-sygdom.
  • For patienter med ASA-allergi vil clopidogrel fortsat være indiceret. Ved gastrointestinal ASA-intolerance er det derimod bedre at kombinere ASA med en protonpumpehæmmer (2).
  • Clopidogrel som tillægsbehandling til ASA er fortsat indiceret ved akut koronart syndrom (ustabil angina og AMI) og percutan coronar intervention (PCI).

Baggrund

Clopidogrel (Plavix) og acetylsalicylsyre (ASA) er begge trombocythæmmende lægemidler. ASA er standardmidlet. Som tillæg til ASA har clopidogrel vist sig at reducere risikoen for kardiovaskulære hændelser ved akut koronar læsion pga. akut myokardieinfarkt (AMI) eller ballonudvidelse (PTCA) med stentindlæggelse. Formålet med CHARISMA-studiet var at afprøve, om kombinationen clopidogrel + ASA medfører bedre beskyttelse mod kardiovaskulære hændelser også hos højrisikopatienter uden akut koronar læsion (1).

Metode

15.000 patienter over 45 år med etableret hjerte-kar-sygdom og/eller multiple risikofaktorer for hjerte-kar-sygdom randomiseredes til clopidogrel (75 mg/dag) eller placebo som tillæg til ASA (75-162 mg/dag). Patienterne blev fulgt i gennemsnitligt 28 måneder. Studiet var dobbeltblindet.

 

Studiets primære kombinerede endepunkt var AMI, apopleksi eller død grundet kardiovaskulære årsager. I det vigtigste sekundære endepunkt indgik desuden indlæggelse for ustabil angina pectoris, TCI og revaskulariseringsprocedurer.

 

Sikkerhedsparametrene var: alvorlig blødning (som førte til død eller alvorlig hæmodynamisk påvirkning), intrakraniel blødning og transfusionskrævende blødning  (som ikke klassificeredes som alvorlig).

 

Studiet var sponsoreret af Sanofi-Aventis og Bristol-Myers Squibb, dvs. de to lægemiddelfirmaer, der markedsfører clopidogrel. Sponsorerne indsamlede data, men de gennemførte ikke den statistiske analyse. Sponsorerne havde ret til at granske manuskriptet før publicering.

Resultater

Patienterne var gennemsnitligt 64 år gamle. 70 % var mænd. De fleste havde hypertension og/eller hyperkolesterolæmi. 40 % var diabetikere. 

 

80 % blev inkluderet pga. en etableret hjerte-kar-sygdom: Af disse havde 50 % dokumenteret coronar sygdom, 30 % havde tidligere AMI og 35 % havde tidligere apopleksi eller TCI. 25 % havde perifer arteriel insufficiens.

 

Af de 20 % af patienterne, som blev inkluderet pga. multiple risikofaktorer, havde 80 % diabetes mellitus type 1 eller type 2.

 

75 % af patienterne behandledes med statin, 66 % med ACE-hæmmere, 50 % med betablokkere og 25 % med AII-antagonister.

 

Primære resultater:

  • Der var ikke signifikant forskel i studiets primære endepunkt (AMI, apopleksi eller død grundet kardiovaskulære årsager)
  • Det sekundære endepunkt faldt ud signifikant til fordel for clopidogrel (relativ risikoreduktion 8 %, absolut risikoreduktion 1,2 % (NNT = 83, 95% CI: 42-7.616).
  • Der var signifikant færre ikke-dødelige apopleksier i clopidogrelgruppen, absolut risikoreduktion 0,5 % (NNT = 200, 95 % CI: 105-2.228)
  • Der var ikke signifikant forskel i alvorlige blødninger, men en tendens til fordel for placebo (p=0,09).
  • Der var signifikant flere tilfælde af "moderat blødning", dvs. transfusionskrævende blødning, der ikke klassificeredes som alvorlig, i clopidogrelgruppen (relativ risikoøgning 60 %, absolut risikoøgning 0,8 %, NNH = 125, 95 % CI: 83-253).
  • Risikoen for blødning (dødelig, alvorlig, intrakraniel eller transfusionskrævende) var samlet 4,1 % i clopidogrelgruppen og 2,9 % i placebogruppen (absolut risikoreduktion 1,2 %, NNH = 83,95 % CI: 56-160).   

Subgruppeanalyser

Der gennemførtes en række præspecificerede subgruppeanalyser. Der var tilsyneladende signifikant bedre effekt af clopidogrel blandt de "symptomatiske" patienter, mens der sås en tendens til fordel for placebo blandt de "asymptomatiske" patienter. Afgrænsningen af grupperne var dog ikke skarp. Mange af de "asymptomatiske" patienter var hjerteopererede eller havde haft AMI, apopleksi eller TCI. Blandt de "asymptomatiske" patienter var clopidogrel associeret til en øget risiko for såvel død som kardiovaskulær død.

Diskussion

CHARISMA-studiet viste således ikke bedre effekt af clopidogrel end af placebo som tillæg til ASA. Fordele i studiets sekundære endepunkt, som bl.a. inkluderede sygehusindlæggelser og revaskularingsprocedurer, blev opvejet af flere blødningskomplikationer. Tillæg af clopidogrel til ASA synes derfor ikke at medføre nettofordele for patienter med stabil hjerte-kar-sygdom og/eller multiple risikofaktorer.

 

Korttidsbehandling med clopidogrel som tillæg til ASA er veletableret ved PCI og AMI uden ST-elevation. I et stort studie påvistes for nyligt også en signifikant gavnlig effekt af blot 15 dages tillæg clopidogrel ved AMI med ST-elevation (3). Fællesnævneren for disse tilstande synes at være akut coronar læsion, og det er i disse situationer tilsyneladende vigtigt, at påbegynde clopidogrelbehandlingen så tidligt som mulig (3).

 

Hvor længe clopidogrel bør gives efter akutte coronare læsioner er uklart. Den absolutte gevinst er størst i den første måned, og med tanke på risikoen for blødningskomplikationer bør behandlingstiden begrænses (4). 9-12 måneder anbefales ofte i Danmark, med der mangler egentlig data over, om 9-12 måneders behandling medfører nettofordele sammenlignet med 1-3 måneders behandling.

 

I artiklen om CHARISMA præsenteres mange subgruppeanalyser. Disse bør fortolkes med forsigtighed, hvilket også pointeres i en ledsagende editorial (5).

Referencer

  1. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006;354:1706-17.
  2. Chan FK, Ching JY, Hung LC et al. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. N Engl J Med 2005;352:238-44.
  3. Chen ZM, Jiang LX, Chen YP et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2005;366:1607-21.
  4. Boucher M, Pharand C, Skidmore B. A critical appraisal of the CURE trial: role of clopidogrel in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Can J Clin Pharmacol 2004;11:e156-67.
  5. Pfeffer MA, Jarcho JA. The Charisma of Subgroups and the Subgroups of CHARISMA. N Engl J Med 2006;354:1744-6.

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Institut for Rationel Farmakoterapi 23. maj 2006


 

Siden sidst opdateret: 12. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top