Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Celecoxib fordobler risikoen for AMI i metaanalyse

Print

Celecoxib fordobler risikoen for AMI i metaanalyse


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om metaanalysen

  • Ved hjælp af en systematisk litteraturgennemgang med metaanalyse vurderedes om celecoxib, i lighed med rofecoxib, kan forårsage kardiovaskulære thromboemboliske hændelser. Det primære effektmål var akut myokardieinfarkt (AMI).
  • Man fandt 6 randomiserede dobbeltblindede kontrollerede kliniske studier, hvor celecoxib blev sammenlignet med placebo, paracetamol eller NSAID, og hvor der forelå data over alvorlige kardiovaskulære thromboemboliske hændelser. Fire af studierne var placebokontrollerede.
  • Der sås en signifikant øget risiko for AMI ved celecoxib, både sammenlignet med placebo (odds ratio 2,26), og ved sammenligning med placebo, paracetamol eller NSAID (odds ratio 1,88).
  • Der sås derimod ikke signifikant øget risiko for apopleksi eller kardiovaskulær død i celecoxibgruppen.

Det mener IRF

  • Dette systematiske review med metaanalyse giver evidens for at brug af celecoxib er associeret med en øget risiko for AMI.
  • Tilsyneladende er risikoen for AMI omtrent fordoblet, og nogenlunde på niveau med risikoen ved rofecoxib.
  • Med baggrund i disse data må man, indtil det modsatte er bevist, gå ud fra, at behandling med celecoxib kan være lige så risikabel som behandling med rofecoxib.
  • Der skal samtidig erindres om, at det aldrig i en randomiseret klinisk undersøgelse utvetydigt har været muligt at dokumentere, at celecoxib medfører lavere risiko for alvorlige gastrointestinale hændelser, fx blødende eller perforeret mavesår, end behandling med andre NSAID.
  • IRF vurderer derfor, at celecoxib kun i yderst sjældne tilfælde vil være et rationelt behandlingsvalg.

Baggrund

Den selektive cox 2-hæmmer rofecoxib blev fjernet fra markedet i efteråret 2004 pga. en påvist øget risiko for akut myokardieinfarkt sammenlignet med placebo. Det har været diskuteret, hvorvidt den samme risiko også gælder for analogpræparatet celecoxib. Forfatterne til det aktuelle studie forsøgte at besvare det spørgsmål ved at foretage en systematisk litteratursøgning med efterfølgende metaanalyse.

Metode

Litteratursøgningen foregik ved at søge på søgeordene "celecoxib" eller "COX-2 inhibitors and cardiovascular events" i 6 bibliografiske databaser, herunder Medline, Cochrane-biblioteket og EMBASE. Desuden granskedes hjemmesider fra den amerikanske lægemiddelmyndighed FDA og lægemiddelfirmaet Pfizer, der markedsfører celecoxib. Pfizer blev spurgt, om de havde yderligere relevant information om studierne.

 

For at blive inkluderet i metaanalysen skulle studierne:

  • Være randomiserede, kontrollerede og dobbelt-blindede.
  • Være af mindst 6 ugers varighed.
  • Rapportere alvorlige kardiovaskulære thromboemboliske hændelser.

I den primære analyse inkluderedes kun placebokontrollerede studier. I en sekundær analyse inkluderedes også studier, hvor celecoxib sammenlignedes med paracetamol eller NSAID.

 

Det primære effektmål var akut myokardieinfarkt (AMI).

 

Sekundære effektmål var apopleksi, kardiovaskulær død og kombinationen af alle alvorlige kardiovaskulære hændelser.

 

Studiet finansieredes af Estate of Beverly Edington, New Zealand. Intet lægemiddelfirma var involveret i finansiering, design, dataindsamling, analyse eller fortolkning. 

Resultater

Man fandt 48 placebo/paracetamol/NSAID-kontrollerede, dobbeltblindede kliniske studier vedrørende celecoxib. Af disse kunne 42 ikke bruges, fordi alvorlige kardiovaskulære thromboemboliske hændelser ikke blev rapporteret, fordi det drejede sig om duplikatpublikationer, eller fordi studiens varighed var < 6 uger.

 

I den primære analyse af udelukkende placebokontrollerede studier inkluderedes 4 studier med i alt 4.422 patienter. I den sekundære analyse, hvor også aktiv komparator i form af paracetamol eller NSAID var tilladt, inkluderedes 6 studier med i alt 12.780 patienter.

Studierne gjaldt primært tre indikationer:

  • behandling af reumatoid artrit eller artrose
  • forebyggelse af colorektale adenomer
  • behandling/forebyggelse af Alzheimerdemens.

Celecoxibdosis varierede mellem 200 og 800 mg. pr. dag.

 

Ingen af studierne var designet eller havde statistisk styrke til at bestemme risikoen for kardiovaskulære thromboemboliske bivirkninger til celecoxib. I ingen af studierne overvågedes kardiovaskulære hændelser systematisk, fx ved kontrol af EKG før og efter behandlingen. I kun et af studierne defineredes kriterierne for en kardiovaskulær hændelse.

 

I modsætning til studier vedrørende rofecoxib var patienter med tidligere hjerte- karsygdom ikke på forhånd blevet ekskluderet i celecoxib-studierne.

Resultater

  • I den primære analyse (placebokontrolleret) var odds ratio for AMI ved celecoxibbehandling 2,26 (95 % CI 1,0-5,1).
  • I den sekundære analyse, hvor celecoxib blev sammenlignet med placebo, paracetamol og NSAID (ibuprofen og diclofenac) var odds ratio for AMI 1,88 (95 % CI 1,15-3,08).
  • Der sås ikke – hverken i den primære eller sekundære analyse – signifikant øget risiko for apopleksi eller kardiovaskulær død i celecoxibgruppen.

Diskussion

Denne systematiske gennemgang med metaanalyse giver evidens for at brug af celecoxib er associeret med en øget risiko for AMI. Tilsyneladende er risikoen for AMI omtrent fordoblet (odds ratio henholdsvis 2,26 og 1,8 i primær og sekundær analyse), hvilket er i samme lag som den observerede overrisiko for AMI ved behandling med rofecoxib (odds ratio 2,24) i en tilsvarende metaanalyse (2).

 

Med baggrund i disse data må man, indtil det modsatte er bevist, gå ud fra, at behandling med celecoxib kan være lige så risikabel som behandling med rofecoxib.

 

Det skal samtidig erindres, at det aldrig i en randomiseret klinisk undersøgelse utvetydigt har været muligt at dokumentere, at celecoxib medfører lavere risiko for alvorlige gastrointestinale hændelser, fx blødende eller perforeret mavesår, end behandling med andre NSAID. IRF vurderer derfor, at celecoxib kun i yderst sjældne tilfælde vil være et rationelt behandlingsvalg.

 

Rapporteringen af gastrointestinale hændelser fra CLASS-studiet er tidligere blevet kritiseret, fordi den bar præg af kommercielle hensyn til sponsoren(3). Forfatterne til den her anmeldte metaanalyse diskuterer inkonsistenser i rapporteringen af kardiovaskulære hændelser fra samme studie. I originalpublikationen (6-månedersdata) rapporteredes ingen dødsfald, men i to senere publikationer, som udgik fra 12 måneders data, rapporteredes henholdsvis 20 og 13 kardiovaskulære dødsfald. "It is difficult to conceive how such major differences in events could occur in reports from the same clinical trial, particularly with definite end points such as death," skriver forfatterne. 

 

Se IRF's andre studieanmeldelser 

Referencer

  1. Caldwell B, Aldington S, Weatherall M et al. Risk of cardiovascular events and celecoxib: a systematic review and metaanalysis. J R Soc Med 2006;99:132-40.
  2. Jüni P, Nartey L, Reichenbach S et al. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: a systematic review and metaanalysis. Lancet 2004;364:2021-9.
  3. Jüni P, Rutjes AW, Dieppe PA. Are selective COX-2 inhibitors superior to traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs? BMJ 2002;324:1287-8.

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

 

Institut for Rationel Farmakoterapi 9. juni 2006


 

Siden sidst opdateret: 12. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top