Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Candesartan vs. losartan ved kronisk hjerteinsufficiens

Print

Candesartan vs. losartan ved kronisk hjerteinsufficiens


 

Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.

 


Kort om studiet

Statistisk analyse af data udtrukket fra et svensk register over patienter med formodet kronisk hjerteinsufficiens (1).

Overlevelse efter et og fem år hos 2.639 patienter behandlet med candesartan og 2.500 patienter behandlet med losartan blev sammenlignet. Der anvendtes tid til event regressionsanalyser baseret på Cox proportional hazards modeller med multiple korrektioner for bl.a. sociodemografiske forhold, sygdomsvarighed, NYHA klasse, venstre ventikel ejection fraction (LVEF), komorbiditet, anden medicinsk behandling og propensity score. I den statistiske model sammenlignedes måldoserne 32 mg candesartan vs. 50 mg losartan.

Den ukorrigerede et års overlevelse var 90 % hos patienter behandlet med candesartan (95 % CI 89 % til 91 %) og 83 % (95 CI 81 % til 84 %) hos patienter behandlet med losartan. Fem års overlevelsen var tilsvarende 61 % (CI 95 54 % til 68 %) og 44 % (95 CI 41 % til 48 %). Hazard ratio for død af alle årsager (losartan vs. candesartan) var 1,77 ukorrigeret og 1,43 (95 CI 1,23 til 1,65) efter multivariate korrektioner (p<0,001).

Mulighederne for bias var utallige.

Det mener IRF

  • Studiet giver intet belæg for forskellig effekt af candesartan og losartan i ækvieffektive doser ved hjerteinsufficiens (32 mg candesartan vs. 150 mg losartan). Sammenligningen 32 mg candesartan vs. 50 mg losartan, dvs. en tredobling af dosis af candesartan i forhold til dosis af losartan, er uden klinisk relevans.
  • Effekten af angiotensin-2 antagonisterne må anses for en klasseeffekt for alle relevante indikationer.
  • Sammenlignende studier af lægemidler skal om muligt gennemføres som randomiserede kliniske forsøg med dobbeltblindt design. Epidemiologiske undersøgelser kan som bedst være hypotesegenerende.

 

Baggrund

Angiotensin-2 antagonister nedsætter risikoen for død af kardiovaskulær årsag og hospitalisering for hjerteinsufficiens hos patienter med kronisk systolisk hjertesvigt  (LVEF ≤ 45 %). Det antages at effekten er en klasseeffekt selv om alle angiotensin-2 antagonister ikke er lige massivt dokumenteret i kliniske endepunktsstudier, og der fortsat mangler direkte sammenligninger (”head to head”) mellem de enkelte stoffer i lægemiddelgruppen. Anvendt ved hypertension er de ækvieffektive maksimumdoser (”måldoser”) af candesartan og losartan henholdsvis 16 mg og 100 mg per døgn. Ved hjerteinsufficines kan døgndosis af candesartan om muligt øges til 32 mg og af losartan til 150 mg (2).

 

I aktuelle studie blev effekten af candesartan og losartan analyseret på basis af data fra et svensk register over patienter med formodet kronisk hjerteinsufficiens. Endepunktet var overlevelse efter henholdsvis et og fem år.

 

Metode

Det svenske register for hjerteinsufficiens (RiksSvikt) blev etableret i 2000 og ved udgangen af 2009 rummede det registreringer om 36.254 patienter fra 62 hospitaler og 60 speciallægeklinikker. Diagnosen hjerteinsufficiens var baseret på kliniske fund.


Til dette studie blev data fra samtlige patienter behandlet med candesartan (N = 2639) og losartan (N = 2500) udtrukket. Hazard ratio (HR) for død af alle årsager (losartan vs. candesartan) blev beregnet efter Kaplan-Meiers princip. Ved kontrol for confoundere anvendtes multivariat regressionsanalyse baseret på Cox proportional hazards modeller, og skæv fordeling af velkendte og mulige prediktorer for tidlig død blev justeret ved stratificering, som involverede konstruktion og inklusion af en propensity-score for hver patient. Udgangspunktet for de komplicerede analyser var basalt set, at ”måldosis” for candesartan var 32 mg og for losartan 50mg. Den statistiske model indebar således, at losartan blev sammenlignet med en candesartandosis der var tre gange højere end den ækvieffektive (2).


Studiet var ikke sponsoreret. Fem af seks forfattere havde modtaget speaker’s fees fra producenterne af de to lægemidler der var fokus for undersøgelsen, fire fra firmaet der producerer candesartan (Astra-Zeneca) og tre fra originalproducenten af losartan (MSD). Etableringen af RiksSvikt var sponsoreret af flere lægemiddelfirmaer.

Resultater

Udvalgte kliniske og parakliniske data for de to patientgrupper fremgår af tabel 1.

 

Tabel 1. Baggrundsdata

 

Candesartan (N=2639)

Losartan (N=2500)

P værdi

Alder, gennemsnit (SD), år

72 (12)

75 (10)

<0,001

Kvinder (%)

38

41

0,06

Fulgt i hospitalsambulatorium (%)

46

62

<0,001

Hjerteinsufficient ≥ 6 mdr.(%)

60

71

<0,001

NYHA klasse III-IV (%)

39

51

<0,001

LVEF < 40 % (%)

58

57

NS

QRS varighed, gennemsnit (SD) ms

112 (29)

114 (29)

<0,001

P-creatinin, gennemsnit (SD) µmol/l

110 (57)

121 (62)

<0,001

Hypertension (%)

55

54

NS

Iskæmisk hjertesygdom (%)

51

61

<0,01

Hjerteklap sygdom (%)

18

21

0,01

Atrieflimren (%)

44

49

<0,001

Diabetes mellitus (%)

29

34

<0,001

Lungesygdom (%)

16

21

<0,001

Tidligere PCI eller CABG (%)

30

33

<0,02

Pacemaker (%)

11

16

<0,001

 

 

Det kan umiddelbart ses, at de to patientgrupper ikke var sammenlignelige. De losartanbehandlede patienter var ældre og hyppigere tilknyttet et hospitalsambulatorium. De havde længerevarende og sværere symptomer på hjerteinsufficiens, og højere komorbiditet af bl.a. iskæmisk hjertesygdom, atrieflimren, diabetes og lungesygdom.

 

Tabel 2 viser tilsvarende anvendelsen af udvalgte lægemidler i de to patientgrupper.

 

Tabel 2. Medicinsk behandling. Andel patienter i %

 

Candesartan (N=2639)

Losartan (N=2500)

P værdi

Angiotensin-2 antagonist*

C ≤ 8 mg eller L ≤ 50 mg

C 8-16 mg eller L 50-100 mg

C > 16 mg eller L > 100 mg

 

37

27

36

 

22-82 (21 %≤25 mg)

12-68 (18 %>75 mg)

0,2

 

 

<0,001

ACE hæmmer

16

3

<0,001

Betablokker

87

82

<0,001

Aldosteron antagonist

31

36

<0,001

Diuretika

78

88

<0,001

Digoxin

17

20

0,002

Hjertemagnyl

49

51

NS

Statin

51

50

NS

Insulin

16

20

<0,001

Peroral antidiabetika

14

15

NS

C (candesartan), L (losartan),* studiet anvender grænserne 37,5 mg, 75 mg og 112,5 mg for losartan, men praktisk klinisk vil der ikke være dosisspring mellem 100 og 125 mg losartan.

 

Heller ikke ved denne sammenligning var de to grupper ens. Til trods for at de losartanbehandlede patienter havde større hyppighed af hjerteinsufficiens i NYHA klasse III-IV og iskæmisk hjertesygdom blev de i mindre udstrækning behandlet med henholdsvis betablokker og aldosteron antagonist og statin og hjertemagnyl.


Blandt de losartanbehandlede var 0,2 % optitreret til en højere dosis angiotensin-2-antagonist end almindeligt rekommanderet ved hypertension (> 100 mg). Blandt de candesartanbehandlede var andelen 36,2 % (> 16 mg) (2). Herudover var 16 % af de candesartanbehandlede i samtidig behandling med ACE-hæmmer.

Den ukorrigerede et års overlevelse var 90 % hos patienter behandlet med candesartan (95 % CI 89 % til 91 %) og 83 % (95 CI 81 % til 84 %) hos patienter behandlet med losartan. Fem års overlevelsen var tilsvarende 61 % (CI 95 54% til 68 %) og 44 % (95 CI 41 % til 48 %). Hazard ratio for død af alle årsager (losartan vs. candesartan) var 1,77 ukorrigeret (CI 95 1,58 til 1, 99), 2,53 (95 CI 2,22 til 2,88) efter univariat justering for angiotensin-2 antagonist dosis og 1,43 (95 CI 1,23 til 1,65) efter multivariate korrektioner inklusive stratificering for propensity-score

Hazard ratio for de multiple confoundere, der indgik i regressionsanalysen er ikke oplyst, og læserne har ingen mulighed for at vurdere, om den statiske analyse er valid.

Der er ikke gjort rede for bortfald og bivirkninger.

Diskussion

Sammenlignende studier af lægemidler skal om muligt gennemføres som randomiserede kliniske forsøg med dobbeltblindt design. For besvarelse af det aktuelle forskningsspørgsmål – om behandling med candesartan giver større sandsynlighed for overlevelse end losartan ved kronisk hjerteinsufficiens – ville det ikke være uoverkommeligt at etablere et prospektivt forsøg med 2.000 - 3.000 patienter. At det så næppe er relevant, fordi alt stadig taler for, at effekten af angiotensin-2 antagonisterne er en klasseeffekt, er en anden sag.

Resultater fra epidemiologiske undersøgelser kan som bedst være hypotesegenerende.

Aktuelle registerstudie er problematisk på flere niveauer.

  • Den statistiske model er ikke gennemskuelig. Den beregnede forskel i dødelighed efter candesartan og losartan (HR 1,43) er op til dobbelt så stor som de forskelle, der almindeligvis påvises i placebokontrollerede randomiserede studier af forskellige lægemidler ved hjerteinsufficines. HR for losartandosis 150 mg vs. 50 mg blev beregnet til 0,76. I et nyligt randomiseret studie var HR 0,94 (95 CI 0,84 til 1,04) (3).
  • Modellen indebar at blokaden af renin-angiontensinsystemet var mest effektiv blandt de losartanbehandlede patienter. Data i tabel 3 antyder det modsatte.
  • Læserne gives det indtryk, at losartan blev sammenlignet med en ækvieffektiv dosis af candesartan. Men i virkeligheden blev der sammenlignet med en tredobbelt dosis candesartan.
  • Bortfaldet (censurering) blandt de candesartanbehandlede patienter var væsentlig større end blandt de losartanbehandlede. Til trods for at de losartanbehandlede patienter havde højere dødelighed var der allerede efter to år flere tilbageblevne patienter i denne gruppe. Trenden blev yderligere forstærket de følgende år.
  • Mulighederne for bias er utallige. Den skæve fordeling af risici for tidlig død og relevant farmakologisk behandling (Tabel 1 og 2) vil a priori farvorisere et resultatet, der falder ud til fordel for candesartan. Og det var jo netop hvad analysen viste. Den skæve fordeling kunne umiddelbart forklare mere end 70 % af den ukorrigerede forskel i dødelighed efter de to lægemidler(Fra HR 2,53 til HR 1,43). Det kan ikke udelukkes, at den resterende effektforskel ligeledes kunne forklares af andre forskelle mellem de to patientgrupper, der ikke var undersøgt eller gjort rede for.

 

Studiet har beskeden værdi som videnskabelig dokumentation. Der er intet belæg for at candesartan og losartan har forskellig effekt ved hjerteinsufficiens. Det kan undre at JAMA har valgt at publicere studiet, uden at ”måldosis” for de to lægemidler er omtalt i resumeet.

 

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 22. februar 2011. Kontaktperson på IRF: Bjørn Krølner, bjk@dkma.dk.

 

 

Referencer

  1. Eklind-Cervinka M, Benson L, Dahlström U, Edner M, Rosenqvist M, Lund LH. Association of candesartan vs losartan with all-cause mortality in patinens with heart failure. JAMA 2011; 305: 175-182.
  2. Den nationale rekommandationsliste http://www.irf.dk/dk/rekommandationsliste/baggrundsnotater/hjerte_og_kredsloeb/c09_midler_til_renin-angiotensin_systemet.htm
  3. Konstam MA, Neaton JD, Dickstein K, Drexler H, Komajda M, Martinez FA et al. Effects of high-dose versus low-dose losartan on clinical outcomes in patients with heart failure (HEAAL study): a radomised double-blind trial. Lancet 2009; 374: 1840-1848.

 

Studieanmeldelsen har været forelagt Dansk Cardiologisk Selskab som mener:

 

  • Studiet er et retrospektivt, ikke randomiseret studie, hvor losartan gruppen er ældre, har mere comorbiditet og flere behandles af ikke-kardiologer. Studiet kan ikke bruges til at sige noget definitivt om hvilken angiotensin-2 antagonist, der er bedst ved behandling af hjertesvigt med nedsat systolisk funktion.
  • Angiotensin-2 antagonister skal kun anvendes til patienter med intolerance over for ACE-hæmmere. Det er vigtig at kende dosis for den mortalitets- og morbiditetsreducerende virkning. Candesartan og valsartan har bedst dokumenteret virkning, og anbefales derfor. Dosis bør tilstræbes at være henholdsvis 32 mg x 1 eller 16 mg x 2. Hvis losartan anvendes bør dosis være 150 mg x 1.

 

Siden sidst opdateret: 21. oktober 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top