Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Blodtryksbehandling og forebyggelse af kardiovaskulær sygdom

Print

Blodtryksbehandling og forebyggelse af kardiovaskulær sygdom


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Skal retningslinjerne ændres?

En ny metaanalyse omfattende 147 randomiserede studier med 464.000 patienter er gennemgået med henblik på at besvare spørgsmål om effekten af de forskellige klasser af antihypertensiva anvendt primær- og sekundærprofylaktisk på risikoen for kardiovaskulære hændelser (1).

 

Det viser studiet

  • De første 2 år efter et AMI har betablokkere en større beskyttende effekt mod koronare hændelser end andre antihypertensiva.
  • Udover de første to år efter AMI har alle antihypertensiva en ligeværdig antihypertensiv effekt og ligeværdig risikoreducerende effekt på kardiovaskulære hændelser.
  • Antihypertensivas effekt synes udelukkende formidlet via den blodtrykssænkende effekt og er ligeværdig uanset præparatvalg.
  • Effekten er den samme uanset om behandlingen gives til patienter med eller uden erkendt kardiovaskulær sygdom.
  • Den risikoreducerende effekt af antihypertensiva er lige stor, uanset om patienten i forvejen har et højt blodtryk eller ej.
  • Forfatterne til metaanalysen mener ikke, der er grund til at prioritere betablokkerne lavere end de øvrige antihypertensiva

 

IRF mener

  • Opsporing, iværksættelse af behandling og dernæst stile mod fastsatte behandlings mål er vigtig med henblik på forebyggelse af kardiovaskulær sygdom.
  • Betablokkerne har en sikker plads i forebyggelsen af ny kardiovaskulær hændelse i de første par år efter AMI uafhængig af deres blodtrykssænkende effekt.
  • Ved hypertension er blodtryksreduktionen i sig selv det vigtigste frem for overvejelser om præparatvalg. Behandlingen bør derfor i høj grad tage hensyn til bivirkninger og pris.
  • Kombinationsbehandling medfører som regel større blodtryksreduktion og derfor større reduktion i risikoen for kardiovaskulære hændelser end enkeltstofbehandling.
  • Metaanalysen tyder på, at blodtryksbehandling kan være indiceret også ved systolisk blodtryk <130 mm Hg hos patienter, der har en høj risiko for kardiovaskulære hændelser, men ”J-kurve fænomenet” er belyst i senere studier og anbefalingen er herefter, at forsigtighed tilrådes specielt hos patienter med koronar hjertesygdom, hvor systolisk blodtryk næppe skal reduceres til under 130 mmHg (2,3).

 

Baggrund

Blodtryksbehandling har været genstand for adskillige undersøgelser, hvoraf en del af de nyere har været anmeldt af IRF. En af de markante undersøgelser, der medførte ændringer i retningslinjerne for behandling, er en metaanalyse af Lindholm et al. fra 2002, hvor betablokkerne – specielt formentlig atenolol - fandtes ringere end øvrige antihypertensiva med henblik på forebyggelse af apopleksi (4).

 

I en ny engelsk metaanalyse har forfatterne forsøgt et besvare følgende 5 spørgsmål (1):

  1. Har betablokkerne en særskilt forebyggende effekt over for iskæmiske episoder hos patienter med kendt iskæmisk hjertesygdom?
  2. Er der forskel på den forebyggende effekt af forskellige antihypertensiva hos patienter med og uden erkendt kardiovaskulær sygdom (dvs. anvendt primær- eller sekundærprofylaktisk)?
  3. Formidles den forebyggende effekt af blodtryksbehandling udelukkende via den blodtryksreducerende effekt?
  4. Skal blodtryksbehandling udelukkende anvendes hos patienter med ”højt” blodtryk eller skal patienter med lavere blodtryk, men i øvrigt høj risiko for kardiovaskulær sygdom også behandles
  5. Hvad er den kvantitative effekt af anvendelse af én over for flere antihypertensiva på blodtrykket og risikoen for koronare hændelser og apopleksi.

 

Metode

Medline blev gennemsøgt med henblik på at finde randomiserede studier med antihypertensiva, hvor koronare hændelser og apopleksi var registreret. På samme måde blev Cochrane-databasen og ”Web of Science”-databasen gennemsøgt. Non-randomiserede studier og studier, hvori den aktivt behandlede gruppe i modsætning til placebogruppen fik anden interventionsbehandling, blev ekskluderet. Desuden blev studier med under 5 hændelser eller med en varighed på mindre end 6 måneder ekskluderet.

 

Fra studierne registreredes

  • Antallet af koronare hændelser defineret som letalt eller ikke-letalt myokardieinfarkt eller pludselig kardiel død
  • Antallet af apopleksier (uden skelnen mellem hæmoragiske og iskæmiske)
  • Antallet af nydiagnosticerede tilfælde af hjerteinsufficiens eller opblussen af allerede erkendt hjerteinsufficiens baseret på hospitalsindlæggelse eller død af hjerteinsufficiens.
  • Blodtryksændringer.

Alle data blev analyseret efter intention to treat princippet.

 

Studierne blev prædefinitorisk inddelt i 3 kategorier omfattende

  1. Patienter uden kendt kardiovaskulær sygdom (primærprofylaksestudier)
  2. Patienter med erkendt iskæmisk hjertesygdom (akut myokardieinfarkt (AMI), koronar hjertesygdom i øvrigt eller hjerteinsufficiens)
  3. Patienter med apopleksi.

Karakteristisk for primærprofylaksestudierne er at patienterne havde høje blodtryk, der forsøgtes reduceret til et bestemt mål ved hjælp af først et lægemiddel titreret til højeste dosis, før der blev suppleret yderligere. For patienter med erkendt koronar hjertesygdom var der ingen inddeling afhængig af blodtrykkets højde, men gennemgående blev anvendt et specificeret lægemiddel i fikseret dosis, der kun varierede afhængig af evt. bivirkninger. For patienter med tidligere apopleksi forsøgtes i de fleste studier opnået et bestemt blodtryksmål.
Studierne blev yderligere inddelt i ”forskel i blodtryk”-studier, dvs. studier, hvor effekten af blodtryksreduktion blev undersøgt i grupper randomiseret til enten aktiv behandling eller ingen behandling (de fleste fik placebo), og ”head to head”-studier, hvor 2 aktive behandlinger blev sammenlignet. I sidstnævnte studier kunne der gives supplerende behandling, men målet var ikke at opnå en forskel i blodtryksreduktionen. Derfor omfattede sammenligningen egenskaber ved lægemidlerne, der var uafhængig af den blodtryksreducerende effekt.
Yderligere blev de randomiserede studier sammenholdt med metaanalyser af kohortestudier til belysning af sammenhængen mellem blodtryk og risiko for koronar hjertesygdom og apopleksi.
Sammenhængen mellem systolisk og diastolisk blodtryk og risikoen for koronar hjertesygdom og apopleksi blev uddraget af metaanalyser af 61 kohortestudier, som viste en lineær sammenhæng mellem mortalitet på en logaritmisk skala plottet over for blodtryk på en analog skala i alle aldersgrupper (5). På baggrund af disse kunne estimeres en forventelig effekt af en given blodtryksreduktion i forskellige aldersgrupper.
I de statistiske analyser anvendtes relative risiko målinger af hændelser i de enkelte studier ved anvendelse af en såkaldt ”random effects model”. I ”forskel i blodtryk”-studierne blev de relative risikomålinger standardiseret til en blodtryksreduktion på 10 mmHg systolisk og 5 mmHg diastolisk.

 

Metanalysen blev gennemført af forskere fra Centre for Environmental and
Preventive Medicine, Wolfson Institute of Preventive Medicine, Barts og The London School of
Medicine, Queen Mary University. To af forfatterne ejer et patent på en ”poly-pille”, der bl.a. indeholder blodtrykssænkende lægemidler.

 

Resultater

I metaanalysen indgik 147 studier, hvoraf 108 var ”forskel i blodtryksstudier” og 46 var ”head to headstudier”. 7 af studierne faldt inden for begge grupper. Resultaterne angives som svar på de stillede spørgsmål delt op i de 2 typer studier.

 

Tabel 1. Spørgsmål 1 om betablokkere på koronare hændelser:

 

 

Antal studier

Relativ risiko (95 % CI)

Betablokkerstudier

Patienter med koronar hjertesygdom

        37

0,71 (0,66 – 0,78)

Patienter efter AMI        

        27

0,69 (0,62 – 0,76)

Patienter uden koronar hjertesygdom

          6

0,89 (0,78 – 1,02)

Andre antihypertensiva 

Patienter med koronar hjertesygdom

        37

0,85 (0,79 – 0,91)

Patienter uden koronar hjertesygdom

        24

0,84 (0,79 – 0,90)

 

Effekten af betablokkere er således større hos patienter med iskæmisk hjertesygdom end hos dem uden og større end ved anvendelse af andre antihypertensiva hos patienter med iskæmisk hjertesygdom. I gruppen af patienter med AMI forekom stort set alle hændelser i de første 2 år efter. Vi får bekræftet, at betablokkere anvendt de første 2 år efter et AMI dels har betydelig større effekt end betablokkere anvendt på andre indikationer og dels betydelig større effekt end anvendelse af andre antihypertensiva.
I 4 head-to-head studier omfattende patienter med iskæmisk hjertesygdom, men ikke akut AMI, fandtes ingen forskel på betablokkere og andre antihypertensiva.


 

Tabel 2. Spørgsmål 2 om antihypertensivas effekt anvendt primær- og sekundærprofylaktisk:

 

 

Patienttyper 

 

Antal studier    

            Obs. hændelser 

Hændelser standardiseret for

10 mmHg BT-reduktion

Koronare

Apopleksi

Koronare 

Apopleksi

Uden kardio-

Vaskulærsgd.   

   27

0,84 (0,79-0,90)  

0,64 (0,56-0,73)

0,79 (0,72-0,86) 

0,54 (0,45-0,65)

Med koronar

Hjertesygdom        

   37

0,85 (0,79-0,91)  

0,77 (0,68-0,87)

0,76 (0,68-0,86) 

0,65 (0,53-0,80)

Med apopleksi        

   13

0,85 (0,73-1,00)  

0,76 (0,68-0,85)

0,79 (0,62-1,00) 

0,66 (0,56-0,79)

 

Antihypertensivas effekt anvendt primær- og sekundærprofylaktisk er den samme. Der var ikke heterogenecitet mellem studierne.

 

Spørgsmål 3 om effekten af antihypertensiva udelukkende kan tilskrives den blodtrykssænkende effekt.

 

I 71 studier omfattende såvel raske som kardiovaskulært syge fandtes en relativ risiko for koronare hændelser på 0,78 (CI 0,73-0,83) og for apopleksi på 0,59 (CI 0,52-0,67) standardiseret til en blodtryksreduktion på 10 mmHg systolisk og 5 mmHg diastolisk. Det skal sammenholdes med en forventet reduktion på baggrund af metaanalysen af 61 kohortestudier, der viste en relativ risiko på henholdsvis 0,75 og 0,64 (5). Det vil sige, at for den samme blodtryksreduktion fandtes i interventionsstudierne en reduktion i antallet af hændelser svarende til den forventede på basis af kohortestudierne. Yderligere fandtes, at den fulde effekt af blodtrykssænkningen allerede indtraf inden for det første år.

 

Fordelt på de 5 hovedgrupper af antihypertensiva var effekten som i nedenstående tabel:
Studierne er alle enkeltstof-studier, hvor et aktivt stof er sammenlignet med placebo. Blandt betablokkerstudierne er ekskluderet studier omfattende patienter med erkendt koronar hjertesygdom.

 

Tabel 3.

 

       Koronare hændelser

               Apopleksi

Antal studier

Relativ risiko

Antal studier

Relativ risiko

Thiazider

       11

0,86 (0,75-0,98)         

       10

0,62 (0,53-0,72)

Betablokkere

         6

0,89 (0,78-1,02)          

         7

0,83 (0,70-0,99)

ACE-hæmmere       

       21

0,83 (0,78-0,89)

       13

0,78 (0,66-0,92)

ATII-antagonister     

         4

0,86 (0,53-1,40)

         0

-

Calciumblokkere 

       22

0,85 (0,78-0,92)

         9

0,66 (0,58-0,75)

Alle grupper 

       64

0,85 (0,81-0,89)

        38

0,73 (0,66-0,80)

  

Antallet af studier med ATII-antagonister er for få til at opnå tilstrækkelig statistisk sikkerhed. Yderligere ses der en tendens til, at betablokkerne i enkeltstofstudierne giver en ringere beskyttelse mod apopleksi end de øvrige antihypertensiva.

 

I ”head-to-head” studierne vistes den samme blodtryksreduktion og den samme reduktion i koronare hændelser dog således, at enkelte studier, hvor thiazider anvendtes i meget høje doser (>4 gange standarddosis), viste en øget forekomst af ”pludselig kardiel død”. I head-to-head studierne med apopleksi som endepunkt fandtes en reduceret forekomst af apopleksi ved calciumblokkerbehandling sammenlignet med andre antihypertensiva (RR=0,91,95% CI 0,84-0,98) og øget forekomst af apopleksi ved behandling med betablokkere sammenlignet med øvrige antihypertensiva (RR=1,18, 95%CI 1,03-1,36). Disse forskelle var uændret efter korrektion for små blodtryksforskelle og i overensstemmelse med enkeltstofstudierne. Det bemærkes, at den ringere beskyttende effekt af betablokkere stort set opstod på baggrund af studier, hvor betablokkere er sammenlignet med calciumblokkere.

 

Det konkluderes, at effekten af antihypertensiva formidles via den blodtryksreducerende effekt, bortset fra den specielle effekt af betablokkere efter nyligt overstået AMI.

 

Spørgsmål 4 om blodtryksbehandling skal begrænses til personer med højt blodtryk

 

Den samme relative risikoreduktion på såvel koronare hændelser som apopleksi blev konstateret uanset hvilket blodtryk, der måltes før behandling ned til et blodtryk på 110 systolisk og 70 diastolisk: RR=0,84 for koronare hændelser og 0,70 for apopleksi, hvilket blev bekræftet ved meta-regressionsanalyse, og er i øvrigt i overensstemmelse med kohortestudierne (5-7). Det vil sige, at den relative effekt af den antihypertensive behandling er af samme størrelse uanset blodtrykket før behandling (>110/70).

 

Spørgsmål 5 om værdien af behandling med ét over for behandling med flere antihypertensiva på reduktionen af koronare hændelser og apopleksi.

 

For at besvare dette spørgsmål blev en korttids-metaanalyse (8) af effekten af enkeltstofbehandling i standardosering på blodtrykssænkningen over for blodtrykket før behandling sammenholdt med metaanalysen af kohortestudier (5). Herefter blev disse observationer valideret i forhold til interventionsstudierne og fundet at være overensstemmende. Det estimeres, at enkeltstofbehandling i standarddosis reducerer blodtrykket med 8,7 systolisk og reducerer forekomsten af koronare tilfælde relativt med 24% og apopleksi relativt med 33% i en gruppe 60-69-årige med et blodtryk på 150/90. Denne effekt ses stort set fordoblet ved anvendelse af 3-stofbehandling i ½ standarddosis (relativ risikoreduktion 45% for koronare hændelser og 60% på apopleksi) på baggrund af et forventet blodtryksreduktion på 19,9 systolisk. Effekten af stigende alder var meget lille, men da forekomsten af såvel koronare hændelser og apopleksi stiger med alderen vil den absolutte forskel være størst blandt ældre. Den blodtrykssænkende effekt og den risikoreducerende effekt er således større ved anvendelse af 3 stoffer i ½ standarddosis sammenlignet med et enkeltstof i standarddosering.

 

Hjerteinsufficiens:

I 64 enkeltstofstudier og i 31 ”head-to-head”-studier fandtes en reduceret risiko for hjerteinsufficiens. Blandt betablokkerstudierne fandtes heterogenicitet, idet non-selektive betablokkere fandtes at øge risikoen i modsætning til de selektive betablokkere og carvedilol (som er non-selektiv, men med også alfa-blokerende egenskaber). I head-to-head-studier fandtes calciumblokkerne, at være mindre beskyttende (RR=1,22, 95% CE 1,10-1,35) end de øvrige antihypertensiva, og i enkeltstofstudierne fandtes en beskyttende effekt (RR=0,81, CE 0,69-0,94), som var lidt mindre end for de øvrige antihypertensiva (RR=0,76,CE 0,72-0,81).

 

Mortalitet:

Blodtryksbehandling påvirkede ikke cancermortalitet eller non-vaskulær mortalitet, men reduceredel totalmortaliteten både blandt nonvaskulært syge, hjertesyge og cerebrovaskulært syge.

 

Diskussion

Metaanalysen viser, at blodtryksreduktion på 10 mmHg systolisk og 5 mm diastolisk medfører en relativ reduktion i koronare hændelser på 25% og apopleksi med ca. 30% uanset udgangsblodtrykket hos såvel raske som kardiovaskulært syge og uanset hvilken af de 5 hovedgrupper af antihypertensiva, der anvendes.
Desuden bekræftes, at betablokkerne har en særskilt beskyttende effekt i de første par år efter AMI uafhængig af den blodtryksreducerende effekt.
Desuden vises, at den fulde risikoreducerende effekt allerede indtræder efter et år og må forventes at vare ved, så længe behandlingen opretholdes.
Der er overensstemmelse mellem den forventede effekt af blodtryksbehandlingen på baggrund af interventionstudierne på de kliniske endepunkter og de kohortestudier, der viser sammenhængen mellem blodtryk og risiko for de kliniske endepunkter tydende på, at effekten af blodtryksbehandlingen formidles via den blodtryksreducerende effekt. Baggrunden for calciumblokkernes bedre beskyttende effekt over for apopleksi henholdsvis den mindre beskyttende effekt af betablokkerne kan muligvis have baggrund i forskel på reduktionen af det centrale blodtryk.
Forfatterne til denne metaanalyse argumenterer for, at betablokkere og særskilt atenolol ikke er ringere end andre antihypertensiva, idet denne metaanalyse inkluderer yderligere 2 betablokkerstudier (9,10), således at risikoreduktionen fra den tidligere metaanalyse (11) på 0,99 nu er 0,93 og endda skyldes denne lille effekt ét studie (12), som, hvis det ekskluderes, vil medføre en risikoreduktion på 14%, altså den samme effekt, som gælder generelt på koronare hændelser.
Et meget diskutabelt synspunkt i metaanalysen er, at eftersom effekten af blodtryksbehandling er den samme uanset blodtrykkets størrelse, eller sagt på anden måde, at blodtryksbehandling på alle niveauer vil medføre den samme gevinst, vil den logiske konsekvens være, at rutinemæssig måling af blodtrykket er overflødig. Det er ikke blodtryksniveauet, men den samlede risiko for hjerte- karsygdom, der skal stille indikationen for behandling. Den absolutte risikoreduktion vil være størst hos ældre og personer med etableret hjerte- karsygdom og større hos rygere end hos ikke-rygere.  Det bliver interessant  at se om fremtidige behandlingsvejledninger ændres på den baggrund.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer

1. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009;338:1245-52.
2. Sleight P, Redon J, Verdecchia P et al. Prognostic value of blood pressure in patients with high risk in the ongoing telmisartan alone and in combination with ramipril global endpoint trial study. J Hypertens 2009;27:1360-9.
3. Readon J et al. J Hypertens 2009;27(S4):S16
4. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet. 2005;366:1545-53.
5. Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360:1903-13.
6. MacMahon S, Peto R, Cutler J et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 1, prolonged differences in blood pressure: Prospective observational studies corrected for the regressions dilution bias. Lancet 1990;335:765-74.
7. Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. Blood pressure and cardiovascular disease in the Asia pacific region. J Hypertens 2003;21:707-16.
8. Law MR, Wald NJ, Morris JK et al. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ 2003;326:1427-31.
9. Dargie HJ, Ford I, Fox KM on behalf of the TIBET (Total Ischaemic Burden European Trial) study group. Effects of ischaemia and treatment with atenolol, nifedipine SR and their combination on outcome in patients with chronic stable angina. Eur Heart J. 1996;17:104-12
10. Pepine CJ, Cohn PF, Deedwania PC, Gibson RS, Handberg E, Hill JA, et al for the ASIST Study Group. Effects of treatment on outcome in mildly symptomatic patients with ischemia during daily life. The Atenolol Silent Ischemia Study (ASIST). Circulation 1994;90:762-8
11. Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2005;364:1684-9.
12. Medical Research Council (MRC) Working Party. MRC trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. BMJ 1992;304:405-12

 

Anmeldelsen har været forelagt Dansk Hypertensionsselskab, som er enig i ovenstående.  

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 18.februar 2010.

 


Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top