Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Betablokkere ved hjertesvigt: PULSEN SKAL NED!

Print

Betablokkere ved hjertesvigt: PULSEN SKAL NED!


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om metaanalysen

  • 23 randomiserede kliniske studier med i alt 19.000 patienter blev inkluderet i en metaanalyse for at vurdere, om hjertefrekvensreduktionen ved betablokkerbehandling af hjertesvigt-patienter korrelerer til den mortalitetsreducerende effekt (1).
  • Gennemsnitlig ejection fraction  (EF) var 24 %. De fleste patienter var i funktionsklasse NYHA III eller IV.
  • Studier med størst hjertefrekvenssænkning (median 15 slag/minut) viste 36 % relativ risikoreduktion for død, mens studier med mindst hjertefrekvenssænkning (median 8 slag/minut) kun viste 9 % relativ risikoreduktion for død.
  • For hver yderligere hjertefrekvenssænkning med 5 slag/minut mindskede totalmortaliteten med 18 %.


Det mener IRF

  • Betablokkere er en hjørnesten i moderne hjertesvigtbehandling. Man bør fortsat vælge metoprolol, carvedilol eller bisoprolol og stile mod at opnå måldosis (hhv. 200 mg, 50-100 mg, 10 mg)
  • Nogle patienter er mere følsomme for betablokkere end andre, hvilket kræver dosistilpasning. Hjertefrekvensen/pulsen kan bruges til at sikre, at patienten får en tilstrækkelig dosis betablokker.
  • Hvis man stiler mod, at reducere hjertefrekvensen med mindst 15 slag pr. minut (eller mindst 10-15 % ved hjertefrekvens under 70), så reducerer man patientens risiko for at dø, uanset om måldosis er opnået. Det er en klar besked, som kan bruges direkte i klinisk praksis.
  • For patienter, som ikke reagerer med et tilstrækkeligt fald i hjertefrekvensen på trods af opnået måldosis af betablokker (og høj compliance!) bør man overveje at skifte til anden betablokker eller evt. øge dosis yderligere.
  • Hjertefrekvensreduktion ved betablokker-behandling synes at være en lige så relevant surrogatmarkør som fx kolesterol-reduktion ved statin-behandling.

Baggrund

Betablokkere er en hjørnesten i moderne hjertesvigtbehandling. Man anbefaler brug af carvedilol, metoprolol og bisoprolol (men ikke andre betablokkere, da evidensen for effekt alene er dokumenteret for disse), og man efterstræber, den måldosis, som er brugt i de kliniske studier, hvor mortalitetsreduktion er dokumenteret, dvs. 50-100 mg af carvedilol, 200 mg af metoprolol eller 10 mg af bisoprolol). Studier viser, at få patienter i klinisk praksis når op til disse måldoser (2, 3).

 

Der er store interindividuelle forskelle i følsomheden for betablokkere. 7-8 % af befolkningen er ”slow metabolizers” for metoprolol, hvilket kan resultere i toksiske bivirkninger ved normal dosering (4). Plasma-koncentrationen af carvedilol er ca. 50 % højere hos ældre patienter end hos yngre og hos patienter med levercirrhose er plasma-koncentrationen 5 gange højere end hos patienter uden levercirrhose (5). Det vil derfor være hensigtsmæssigt med enkelt surrogatmål, som man kan bruge ved dosistitreringen.

 

IRF har tidligere anmeldt en analyse, der overbevisende dokumenterer, at reduktion i hjertefrekvensen korrelerer til reduktion i risikoen for kardiovaskulære hændelser ved betablokkerbehandling efter myokardieinfarkt (6). Formålet med denne meta-analyse var at vurdere, om sænkning af hjertefrekvensen også kan bruges ved hjertesvigt – navnlig som surrogatmål for betablokkernes mortalitetsreducerende effekt.

 

Metode


Forfatterne gennemsøgte en række databaser, herunder, MEDLINE, EMBASE og Cochrane Central Register of Controlled Trials, efter placebokontrollerede randomiserede kliniske studier (RCT’s), der rapporterede effekten af betablokkere på totalmortalitet hos hjertesvigtpatienter.

 

Man beregnede graden af hjertefrekvenssænkning i hver RCT ved at sammenligne hjertefrekvensen ved afsluttet dosisoptitrering med hjertefrekvensen ved baseline, og herefter at subtrahere ændringen i placebogruppen fra ændringen i betablokker-gruppen. Ændringen i hjertefrekvens blev i sammenlignet med ændringen i totalmortalitet i hvert studie. Der blev til sidst gennemført metaregressions- og sensitivitetsanalyser.

 

Studiet udgik fra et universitet i Canada. Der var ingen eksterne sponsorer. Ingen af forfatterne angav finansielle interessekonflikter.

 

 

 

Resultater

23 RCT’s med i alt 19.000 patienter blev inkluderet i metaanalysen. De anvendte betablokkere var metoprolol, carvedilol, bisoprolol, bucindolol og nebivolol samt en lille RCT med atenolol (kun 100 patienter). 93 % af patienterne fik samtidig behandling med ACE-hæmmer, og 75 % fik Digoxin. Gennemsnitlig ejection fraction (EF) var 24 %. De fleste patienter var i funktionsklasse NYHA III eller IV, dvs. de oplevede dyspné i hvile eller ved let anstrengelse.

 

 

 

  • I de enkelte RCT’s blev der fundet signifikant mortalitetsreduktion kun for carvedilol, metoprolol og bisoprolol.
  • Forskellene i mortalitetsreduktion mellem studierne kunne fuldstændigt forklares af forskellig grad af hjertefrekvenssænkning (P ved Wald test = 0,01).
  • Det var ingen signifikant sammenhæng mellem opnået dosis af betablokker (i forhold til måldosis) og graden af mortalitetsreduktion.
  • Den tredjedel af studier, som viste størst hjertefrekvenssænkning (median 15 slag/minut) af betablokker viste 36 % relativ risiko(RR-)reduktion for død, mens den tredjedel af studier med mindst hjertefrekvenssænkning (median 8 slag/minut) kun viste 9 % relativ risikoreduktion for død. Forskellen var statistisk signifikant.
  • For hver yderligere 5 slag/minut hjertefrekvenssænkning mindskede totalmortaliteten med 18 % (95 % konfidensinterval (CI) CI 6-29 %) ved metaregressionsanalyse. Sensitivitetsanalyser viste, at resultatet var robust.
  • Det var ligegyldigt, om hjertefrekvensreduktion blev analyseret som absolut eller relativ hjertefrekvens-reduktion. RR for død blev således reduceret med 15 % for hver 5 % reduktion i hjertefrekvensen.
  • Sammenhængen var uafhængig af alder, køn, EF, hjertefrekvens ved baseline, blodtryk, blodtryksreduktion, eller forekomst af atrieflimren.
  • Der blev ikke fundet en statistisk signifikant sammenhæng mellem hjertefrekvensen ved betablokker-behandling og totalmortaliteten.
  • Det var ikke muligt at finde en ”optimal” grad af hjertefrekvensreduktion eller en optimal ”målværdi” for hjertefrekvensen. Jo større hjertefrekvensreduktion, desto større mortalitetsreduktion.

 

 

Diskussion

 

 

Metaanalysen synes at dokumentere, at reduktion af hjertefrekvensen er en god surrogat-markør for den gavnlige effekt af betablokkere ved hjertesvigt. Graden af hjertefrekvensreduktion er tilsyneladende vigtigere end den opnåede hjertefrekvens. Det er derfor vigtigt at dokumentere oprindelig hjertefrekvens, før betablokker-behandlingen indledes.

  

 

 

Resultatet er på linje med en tidligere metaanalyse, som har vist, at betablokkerinduceret hjertefrekvenssænkning mindsket risiko for alvorlige kardiovaskulære hændelser hos personer, som har overlevet et myokardieinfarkt (7).

 

 

Hvis man ved behandling af hjertesvigtpatienter med betablokkere stiler mod, at reducere hjertefrekvensen med mindst 15 slag pr. minut (eller mindst 10-15 % ved en hjertefrekvens under 70), vil man opnå mortalitetsreduktion, uanset om måldosis er opnået eller ej. Det er en klar besked, som kan bruges direkte i klinisk praksis.

 

 

IRF mener, at man fortsat bør vælge metoprolol, carvedilol eller bisoprolol ved betablokkerbehandling af hjertesvigt, og man bør fortsat efterstræbe at optrappe til måldosis, dvs. 200 mg for metoprolol, 10 mg bisoprolol eller 50-100 mg carvedilol pr. døgn.

 

 

Nogle patienter er dog mere følsomme for betablokkere end andre, hvilket kræver dosistilpasning. Monitorering af hjertefrekvensen/pulsen kan bruges for at sikre, at patienten får en tilstrækkelig dosis af betablokker. For patienter, der reagerer med en stor hjertefrekvensreduktion allerede ved en lille betablokkerdosis, behøver man ikke nødvendigvis trappe dosis yderligere op, og for patienter, som ikke reagerer med et tilstrækkeligt fald i hjertefrekvensen på trods af opnået måldosis (og høj compliance!), bør man overveje at skifte præparat, eller måske at øge dosis yderligere.

 

 

Hjertefrekvensreduktion ved betablokker-behandling synes at være en lige så relevant surrogatmarkør, som fx kolesterol-reduktion ved statin-behandling.  

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer

  1. McAlister FA, Wiebe N, Ezekowitz JA et al. Meta-analysis: β-Blokker Dose, Heart Reduction, and Death in Patients With Heart Failure. Ann Intern Med 2009;150:784-94.
  2. Tandon P, McAlister FA, Tsuyuki RT et al. The use of beta-blockers in a tertiary care heart failure clinic: dosing, tolerance, and outcomes. Arch Intern Med 2004;;164:769-74.
  3. Komajda M, Follath F, Swedberg K et al. The EuroHeart Failure Survey programme-a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 2: treatment. Eur Heart J 2003;24:464-74.
  4. Dalhoff KP, Poulsen HE. Toksikologi og farmakogenetik. Ugeskr Læger 2005;167:2170-2.
  5. FASS.se om karvedilol. http://www.fass.se/LIF/produktfakta/artikel_produkt.jsp?NplID=20040130000024&DocTypeID=3&UserTypeID=0#pharmacokinetic.
  6. Institut for Rationel Farmakoterapi. Betablokkere efter myokardieinfarkt: PULSEN SKAL NED. http://www.irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/betablokkere_efter_myokardieinfarkt_pulsen_skal_ned.htm.
  7. Cucherat M. Quantitative relationship between resting heart rate reduction and magnitude of clinical benefits in post-myocardial infarction: a meta-regression of randomized clinical trials. Eur Heart J 2007;28:3012-9.

 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top