Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Azithromycin til forebyggelse af eksacerbationer ved KOL

Print

Azithromycin til forebyggelse af eksacerbationer ved KOL


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet


Randomiseret undersøgelse af frekvens af eksacerbationer hos patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), som var sat i vedvarende behandling gennem 1 år med azithromycin 250 mg dgl sammenlignet med placebo. 570 patienter fik azithromycin og 572 fik placebo.


Den mediane tid til første eksacerbation var 266 dage i azithromycin-gruppen (95 % sikkerhedsgrænser (CI) 227 til 313) mod 174 dage i placebogruppen (CI 143 til 215) (P<0,001).

Frekvensen af eksacerbationer var 1,48 per patientår i azithromycin-gruppen mod 1,83 i placebogruppen (P=0,01).

Hazard ratio (HR) for at få eksacerbation per patientår i azithromycin-gruppen var 0,73 (CI 0,63 til 0,84, P<0,001).

St. George’s Respiratory Questionnaire (SGQR) blev i azithromycin-gruppen forbedret med 2,8 mod 0,6 i placebogruppen (P=0,004).

Høretab var mere almindeligt i azithromycin-gruppen (25 %) end i placebogruppen (20 %), (P=0,04).

Det mener IRF

• Forebyggende behandling med azithromycin nedsætter i denne undersøgelse i en subgruppe af patienter med KOL antallet af eksacerbationer og forlænge tiden til første eksacerbation sammenlignet med placebo. Der var ikke forskel i mortalitet. Livskvalitet målt ved SGQR blev forbedret med en ikke klinisk relevant størrelse.

• Azithromycin var asocieret med 5 % øget forekomst af hørenedsætelse og der fandtes øget forekomst af kolonisering med makrolid-resistente bakterier. Betydningen for samfundet af dette fund kendes ikke.

• Stigende anvendelse af makrolider vil medføre stigende resistens blandt streptokokker og pneumokokker, hvilket har stor betydning for muligheden for at behandle alvorlige infektioner blandt penicillinallergikere.

• Indtil der foreligger undersøgelser af betydningen af den mulige stigende forekomst af makrolidresistente bakterier og yderligere undersøgelser af effekten på hårde kliniske endemål for patienter med KOL finder IRF det ikke hensigtsmæssigt at anvende makrolider (eller antibiotika i øvrigt) i forebyggende øjmed.

 

Baggrund

Makrolider har ud over antibakteriel effekt også immunmodulatorisk effekt (2).  Tidligere undersøgelser af effekten af makrolider på eksacerbationer af KOL har ikke givet samstemmende resultater.

 

Metode

Prospektiv, randomiseret, placebokontrolleret, multicenterundersøgelse af effekten af vedvarende behandling med azithromycin 250 mg dgl. på eksacerbationer af KOL.
Personer over 40 år med KOL med rygning i mindst 10 pakkeår kunne indgå i undersøgelsen, hvis de var i kontinuerlig behandling med ilt eller havde fået systemisk glukokortikoid inden for det sidste år, været på skadestue eller indlagt for eksacerbation og ikke havde haft eksacerbation de sidste 4 uger inden randomisering.

Eksklusionskriterier var astma, hvilepuls >100 slag per min, forlænget QT interval (>450 msek) eller QT associeret med torsade de pointes og høretab ved audiometri.
Det primære effektmål var tid til første eksacerbation defineret som nyt tilfælde eller øget forekomst af hoste, spyt, hvæsen eller strammen over brystet gennem mindst 3 dage og behov for antibiotika eller systemisk steroid.

 

Sekundære effektmål var livskvalitet (SGRQ), nasofaryngeal kolonisation med respiratoriske patogener (staphylococcus aureus, streptococcus pneumoniae, hæmophilus og moraxella) samt overholdelse af studiemedicin.
Der blev foretaget nasofaryngeal podning ved starten og hver 3. måned. Hørelsen blev vurderet ved audiometri efter 3 og 12 måneder.
Grupperne blev sammenlignet efter intention to treat principper.

Den primære analyse var baseret på log-rank test af forskellen mellem de 2 grupper med hensyn til tid til første eksacerbation.
Cox proportional-hazards model blev anvendt til at justere for forskelle i præspecificerede faktorer, som kunne forudsige risikoen for eksacerbation.

 

Resultater

570 personer blev randomiseret til behandling med azithromycin og 572 til placebo. Deltagerne blev fulgt i 1 år. 495 i azithromycingruppen og 502 i placebogruppen gennemførte undersøgelsen.
Deltagerne var i gennemsnit 66 år gamle. Deltagerne var fordelt med 26 % i GOLD klasse II, 40 % i GOLD klasse III og 33-34 % i GOLD klasse IV.
80 % af deltagerne var i behandling med inhaleret glukokortikoid.


Der forekom 741 eksacerbationer blandt 558 deltagere i azithromycingruppen og 900 blandt 559 i placebogruppen, og raterne af eksacerbationer per patientår var 1,48 og 1,83. Forskellen var signifikant (P=0,01).
Den mediane tid til første eksacerbation var 266 dage (CI 227 til 313) i azithromycingruppen mod 174 dage (CI 143 til 215) i placebogruppen. Forskellen var statistisk signifikant (P<0,001).
Hazard ratio for eksacerbation per patientår i azithromycingruppen sammenlignet med placebo var 0,73 (CI 0,63 til 0,84, P<0,001).
Disse forskelle var signifikante efter justering med Cox regression for forskelle i køn, alder, rygerstatus og studiecenter.
Number needed to treat (NNT) for at undgå en eksacerbation på 1 år var 2,86.


 

Tabel 1. Sekundære effektmål. Indlæggelse (indl).

 

Azithromycin              

Placebo

 
 

n

Event/pt.år (CI)

n

Event/pt.år (CI)

P værdi

Enhver indl.

323 

0,74 (0,60 til 0,89) 

329

0,95 (0,76 til 1,18)

0,13

Indl. for KOL 

156

0,34 (0,26 til 0,43) 

200 

0,49 (0,31 til 0,67) 

0,14

Skadestuebesøg 

199 

0,43 (0,34 til 0,53)  

257

0,48 (0,39 til 0,57) 

0,47

 

Den totale score ved SGRQ (±SD) blev nedsat med 2,8±12,8 i azithromycingruppen mod 0,6±11,4 i placebogruppen. Den minimale klinisk betydningsfulde forskel er 4 enheder.

 

Bivirkninger

Der døde 3 % i azithromycingruppen mod 4 % i placebogruppen (P=0,87). Hyppigheden af død af respiratoriske årsager var 2 % og 1 % i de to grupper (P=0,48).
Der var ikke signifikant forskel på hyppigheden af svære bivirkninger eller bivirkninger, som førte til ophør i undersøgelsen mellem de to grupper.
Høretab bekræftet ved audiometri forekom hos 142 (25 %) i azithromycingruppen mod 110 (20 %) i placebogruppen (P=0,04). Høretabet var størst i azithromycingruppen.
Senere audiogrammer viste, at hørelsen vendte tilbage hos 21 af 61 personer, som ophørte med azithromycin og hos 6 af 19, som ikke ophørte med azithromycin.
15 % af deltagerne var ved starten koloniseret med respiratoriske patogener i nasofarynx.
12 % af deltagerne i azithromycingruppen og 31 % af placebogruppen, som ikke var koloniserede ved starten blev det i løbet af undersøgelsen.
Af dem, der i løbet af undersøgelsen blev koloniserede fandtes resistens for makrolider hos 81 % i azithromycingruppen mod 41 % i placebogruppen (P<0,001).

Diskussion

I denne undersøgelse var NNT for at undgå en eksacerbation i løbet af 1 år 2,86. Dette tal kan ikke generaliseres til alle med KOL.
Personer, der fik azithromycin, havde større sandsynlighed for at blive koloniserede med makrolidresistente bakterier. Betydningen for samfundet af dette fund kendes ikke, ligesom effekten af behandling ud over 1 år og udbredt anvendelse af behandlingen i samfundet ikke kendes.
Behandling med færre doser azithromycin fx 3 gange per uge i stedet for daglig dosering kan tænkes at reducere bivirkningerne. Det bør undersøges.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Referencer

1. Albert R K, Connett J, Bailey W C et al. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011;365:689-98.
2. Martinez FJ, Curtis JL, Albert R. Role of macrolide therapy in chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2008;3:331-50.

Anmeldelsen har været forelagt Dansk Mikrobiologisk Selskab, som skrev:
Jeg har på vegne af Danmarks Mikrobiologiske Selskab læst Albert et al.´s studie om anvendelsen af azithromycin til forebyggelse af exacerbationer i KOL og IRFs sammenfatning, som vi finder dækkende og selskabet mener at IRFs rekommendationer på baggrund af studiet er velbegrundede.

IRF vil måske finde det relevant at fremhæve eksklusionsgrupperne i Albert et al.´s studie, idet disse er udvalgt til således at patienter med takycardi, forlænget QT interval eller i behandling med medikamina, der forlænger QT blev ekskluderet formentlig af sikkerhedsgrunde. I den forbindelse kan det måske være værd at nævne et dansk studie, der viste at korttids behandling med clarithromycin hos patienter med stabil coronar sygdom var associeret med signifikant øget cardiovaskulær dødelighed. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16339220
CLARICOR studiet kunne være værd at nævne, når man overveje at udbrede anvendelsen af makrolider til en stor gruppe af patienter hvor en ikke ubetydelig del kan forventes at have cardiovaskulær comorbiditet.

 

Kristian Schønning
Bestyrelsesmedlem, Danmarks Mikrobiologiske Selskab


Også Dansk Lungemedicinsk Selskab har haft anmeldelsen til gennemsyn. De skrev:
Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) er hyppigt kompliceret af akutte eksacerbationer udløst af luftvejsinfektioner. KOL kompliceres ofte af bronkiektaser og kolonisering  af bronkiesystemet med bakterier evt i form af pseudomonas. Forebyggende antibakteriel behandling er accepteret og anbefalet ved f.eks. cystisk fibrose som regelmæssig, periodevis antibiotikabehandling.
En akut forværring af KOL er en livstruende tilstand og i tilfælde af hospitalsindlæggelse er mortaliteten 10 % under indlæggelsen og 30 % i de følgende 3 mdr. Akutte eksacerbationer ses oftere hos patienter med svær KOL, patienter med nedsat livskvalitet, hos de ældre og de med hoste og ekspektoration. Forekomsten af eksacerbation er risikofaktor for fremtidig eksacerbation, og hyppige eksacerbationer er associeret med et hurtigere tab af lungefunktion. Dette er årsagen til at der gøres en stadig større indsats for at forhindre akutte eksacerbationer, da eksacerbationer er forbundet med meget store omkostninger for sundhedssystemet og for patienten selv.


Der er evidens for, at regelmæssig medikamentel behandling kan nedsætte antallet af akutte forværringer. Det drejer sig om brugen af langtidsvirkende bronkiedilaterende stoffer, inhaleret corticosteroid til de der har hyppige eksacerbationer, roflumilast til de der desuden har kronisk bronkitis.
I lighed med den gunstige virkning hos cystisk fibrose patienterne har man forsøgt forskellige former for forebyggende antibiotikabehandling hos patienter med KOL og en fænotype, der minder om cystisk fibrose, dvs KOL patienter med hyppige eksacerbationer og kolonisering med bakterier i bronkiesystemet. Hos denne gruppe patienter har man i mindre undersøgelser set en halvering af akutte eksacerbationer ved profylaktisk antibiotikabehandling. Det drejer sig oftest om behandling med lavdosis makrolid,  kinolon behandling med regelmæssige mellemrum eller inhaleret antibiotika.
Undersøgelsen af Albert et al i NEJM randomiserede 1142 patienter til daglig azithromycin eller placebo. Der var 27 %  færre eksacerbationer i gruppen med aktiv behandling, bedre livskvalitet og ens mortalitet. Ved undersøgelser af svælgfloraen var der tegn på mindre kolonisering med luftvejspatogene bakterier og flere der blev kolonisede med makrolid resistente bakterier. Den kliniske betydning heraf kendes ikke. Høretab er en kendt bivirkning til azithromycin. Signifikant flere i azithromycin-gruppen havde nedsat hørelse i forhold til placebo-gruppen (25% versus 20%). I de fleste tilfælde var høretabet reversibelt.
Undersøgelsen giver en yderligere mulighed for at nedsætte risiko for akut eksacerbation hos patienter med KOL, hvilket er af stor betydning for at forbedre mulighederne for at bedre prognosen for KOL patienterne og reducere de akutte eksacerbationer og hospitalsindlæggelserne i større udstrækning. Der blev undersøgt en heterogen gruppe KOL patienter, og en nærmere karakterisering af målgruppen for forebyggende antibiotikabehandling er nødvendig. Behandlingen formentlig speciel vigtig for patienter med svære eksacerbationer (indlæggelseskrævende), hvor den forventede levetid ofte er mindre end 2 år, og hvor udvikling af permanent høretab er en acceptabel risiko.

 

Institut For Rationel Farmakoterapi 19-09-2011


 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top