Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Azithromycin – let øget risiko for kardiovaskulær død

Print

Azithromycin – let øget risiko for kardiovaskulær død


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet


Et amerikansk registerstudie har fundet, at hyppigheden af lægemiddelinduceret kardiovaskulær død hos 30- til 74-årige patienter i behandling med azithromycin i 5 dage (500 mg dag 1 og 250 mg de følgende 4 dage) var ca. 1-2 per 20.000 behandlinger (1). Der var ingen øget risiko ved behandling med amoxicillin eller med ciprofloxacin. Studiet omhandlede ikke azithromycin i doseringen 1 g som engangsdosis.


Det mener IRF

  • Azithromycin skal ikke anvendes ved luftvejsinfektioner eller hudinfektioner
  • Azithromycin 1 g som engangsdosis skal fortsat være 1. valg til behandling af ukomplicerede chlamydiainfektioner
  • Særlig forsigtighed er påkrævet, hvis azithromycin og andre makrolid antibiotika anvendes samtidig med andre lægemidler der forlænger QT-intervallet, eller ved bestående sygdom med forlænget QT-interval.


Baggrund


En lang række lægemidler kan enten alene eller i kombination forlænge hjertets QT-interval og bringe repolariseringen ud af balance (2). Det kan føre til arytmi herunder torsade de pointes og pludselig død. De klassiske eksempler er interaktionen mellem erythromycin og de afregistrerede non-sederende antihistaminer terfenadin (Teldanex) og astemisol (Hismanal) og cisaprid (Prepulsid).

 

Alle makrolid antibotika har denne egenskab, men den eksakte risiko for kardiovaskulær død er ukendt. Den anses for at være yderst sjælden, medmindre patienten i forvejen har en sygdom med forlænget QT-interval eller er i behandling med andre lægemidler, der forlænger QT-intervallet.

Formålet med dette studie var at vurdere, om 5 dags behandling med azithromycin (500 mg dag 1 og 250 mg de følgende 4 dage) forøgede risikoen for kardiovaskulær død sammenlignet med andre antibiotika og ingen antibiotisk behandling.  

 

Metode


Data fra det offentlige sygesikringsregister i Tennessee i USA (Medicaid) blev samkørt med registre over hospitalsindlæggelser og dødsårsager. Studiet omfattede patienter behandlet med azithromycin i 5 dage i perioden 1992 til 2006. Patienter med svær sygdom blev udelukket, ligeså patienter uden for aldersgruppen 30 til 74 år. Som kontrolgrupper valgtes sammenlignelige patienter, der ikke modtog antibiotisk behandling, og patienter i behandling med amoxicillin, ciprofloxacin eller levofloxacin. I Danmark findes levofloxacin kun som øjendråber. Studiet var ikke forbundet med interessekonflikter.

 

Resultater


Der var 347.795 ordinationer af azithromycin, 1.348.795 kontrolperioder (af 10 dages varighed) hos patienter der ikke modtog antibiotika, 1.348.672 ordinationer af amoxicillin, 264.626 af ciprofloxacin og 193.906 af levofloxacin. Der var ingen relevante forskelle mellem grupperne i baseline-data for morbiditet og lægemiddelforbrug.
Under 5 dages behandling med azithromycin var der sammenlignet med ingen antibiotisk behandling øget risiko for kardiovaskulær død, hazard ratio (HR) 2,88, 95 % konfidensinterval (CI) fra 1,79 til 4,63, P <.001, og for død af alle årsager, HR 1,85, CI fra 1,25 til 2,75, P = 0,002. Der var ingen øget risiko fra dag 6 til 10.
Den absolutte risiko for kardiovaskulær død under de 5 dages behandling med azithromycin var 85 per 1 million behandlinger, og i 3 ud af 4 tilfælde drejede det sig om pludselig hjertedød.

 

Der var ingen øget risiko for død under 5 dages behandling med amoxicillin. Sammenlignet med amoxicillin, var azithromycin forbundet med en højere risiko for kardiovaskulær død (HR 2,49, CI 1,38 til 4,50, P = 0,002) og død af alle årsager (HR 2,02, CI 1,24 til 3,30; P = 0,005). Det svarede til 47 yderligere kardiovaskulære dødsfald per 1 million behandlingsforløb. Den øgede risiko var størst blandt patienter med høj baseline risiko for hjertekarsygdom. Risikoen for kardiovaskulær død var større blandt patienter behandlet med azithromycin end med ciprofloxacin, mens der ikke var signifikant forskel mellem azithromycin og levofloxacin.

 

Diskussion


Studiet påviste en lille øgning af den absolutte risiko for kardiovaskulær død ved behandling med 1500 mg azithromycin over 5 dage (500 mg dag 1 og 250 mg de følgende 4 dage). Forfatterne har ikke undersøgt om risikoen er dosisafhængig. Det vides således ikke, om fx 1000 mg som engangsdosis giver en lignende forøget risiko. Indtil andre data foreligger, må engangsdosering hos yngre anses for sikker.


 

I Danmark er chlamydiainfektioner den primære indikation for azithromycin, og standardbehandlingen er i ukomplicerede tilfælde 2 tabl. a 500 mg som engangsdosis (3). Herudover kan azitromycin være relevant ved infektioner forårsaget af Mycoplasma genitalium.


Makrolider er ikke 1. valg til behandling af luftvejsinfektioner og hudinfektioner på grund af risikoen for resistensudvikling; men kan anvendes ved penicillinallergi. Roxithromycin vil i de fleste tilfælde være at foretrække, da det har færre interaktioner end clarithromycin.


Azithromycin anbefales ikke på grund af en ugunstig farmakokinetisk profil. Lægemidlet opkoncentreres intracellulært, mens bakterierne findes ekstracellulært.

Ved atypisk pneumoni (Mycoplasma pneumoniae eller Chlamydia pneumoniae) er clarithromycin og roxithromycin rekommanderet.

 

Overraskende forbrugsdata

Hvis man ser på de aktuelle danske forbrugsdata for lægemidler, følges ovennævnte anbefalinger langtfra (Fig. 1).

 

Fig. 1. Antal pakninger af azithromycin solgt på apotek. Pakninger af 3 tabletter a 500 mg er vanligvis til 5 dages behandling (500 mg dag 1 og 250 mg de følgende 4 dage). Pakninger a 2 tabletter er til behandling af ukomplicerede chlamydiainfektioner med 1 g som engangsdosis.


 

 

 

 

Målt som antal pakninger solgt på apotek blev der i 2011 gennemført 240.000 behandlinger med azithromycin i primærsektoren og antallet har været stigende de seneste år. Det er kun i 1 ud af 5 behandlinger (20,6 %), at totaldosis har været 1 g (pakninger med 2 tabletter a 500 mg) som anbefalet ved ukompliceret chlamydiainfektion. Det er ligeledes kun 40 % af det samlede forbrug af azithromycin (målt i DDD) der ligger i aldersgruppen 15 til 39 år, hvor hyppigheden af chlamydia- og mycoplasmainfektioner er absolut størst.


Det må således antages, at en betydelig andel af de nu 180.000 behandlinger årligt (Fig. 1), hvor totaldosis af azithromycin har været 1,5 g som i det amerikanske registerstudie (3 tabl. a 500 mg), har været rettet mod luftvejsinfektioner eller hudinfektioner, hvor azithromycin ikke er rekommanderet. I den sammenhæng er 1 dødsfald per ca. 20.000 behandlede et højt tal.


Referencer


1. Ray WA, Murray KT, Hall K, Arbogast PG, Stein CM. Azithromycin and the risk of cardiovascular death. N Engl J Med 2012; 366: 1881-90.
2. www.qtdrugs.org
3. http://www.irf.dk/dk/rekommandationsliste/infektionssygdomme/antibiotika_systemisk_brug/test_antibiotika_j01.htm

 

 

Kontakt: Bjørn Krølner bjk@dkma.dk

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 5. juli 2012.


 

Siden sidst opdateret: 30. oktober 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top