Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Apixaban vs. warfarin ved atrieflimren

Print

Apixaban vs. warfarin ved atrieflimren


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

Dobbeltblind, randomiseret, multicenter, noninferioritetsundersøgelse af effekten af apixaban 5 mg 2 x dgl sammenlignet med warfarin på 18.201 personer med atrieflimren og mindst en yderligere risikofaktor for apopleksi.
Det sammensatte primære effektmål var apopleksi og systemisk emboli.
I warfaringruppen var INR i terapeutisk niveau i 62 % af tiden.
Det primære sikkerhedseffektmål var større blødning. Sekundære effektmål var sammensat af større blødning og mindre klinisk relevant blødning, andre bivirkninger og påvirkning af leverfunktion.
Den mediane opfølgningstid var 1,8 år.
Det primære effektmål sås hos 1,27 % per år i apixabangruppen mod 1,60 % per år i warfaringruppen. Hazard ratio (HR) 0,79 (95 % sikkerhedsgrænser (CI) 0,66 til 0,95) P<0,001 for noninferioritet, P=0,01 for superioritet.
Større blødninger fandtes hos 2,13 % per år i rivaroxabangruppen mod 3,09 % per år i warfaringruppen, HR 0,69 (CI 0,60 til 0,80, P<0,001).
I apixabangruppen døde 3,52 % mod 3,94 % i warfaringruppen, HR 0,89 (CI 0,80 til 0,99, P=0,047)
Hæmorrhagisk apopleksi sås hos 0,24 % i apixabangruppen mod 0,47 % i warfaringruppen, HR 0,51, (CI 0,35 til 0,75, P<0,001).

 

Det mener IRF

  • Apixaban, en direkte faktor Xa inhibitor, er i denne undersøgelse af personer med atrieflimren og moderat til høj risiko for apopleksi bedre end warfarin i suboptimal kontrol med hensyn til forebyggelse af tromboemboliske komplikationer.

  • Blødninger i forbindelse med behandling forekom hyppigst på warfarin, og samlet død var signifikant mindre på apixaban end på warfarin.

  • Der er ikke gjort rede for, hvordan man i undersøgelsen har opretholdt blinding af de deltagere, der på warfarin fik målt INR. Rapporteringsbias kan ikke udelukkes.

  • Apixaban er ikke godkendt til forebyggelse af tromboemboli hos personer med atrieflimren. Dabigatran er en direkte trombinhæmmer, som har opnået denne indikation. Rivaroxaban er an anden Xa inhibitor, som har vist noninferioritet overfor warfarin. En direkte sammenligning mellem apixaban, dabigatran og rivaroxaban er ønskelig.

  • Deltagerne i warfaringruppen var i terapeutisk niveau 62 % af tiden. I RE-LY studiet med dabigatran var det 64 % af tiden. I ROCKET AF undersøgelsen med rivaroxaban var det 55 % . Undersøgelserne er derfor ikke sammenlignelige. Kvalitetsmålet for AK behandling i Danmark er, at patienterne er i terapeutisk niveau 80 % af tiden (2).


Baggrund

Patienter med atrieflimren har øget risiko for apopleksi. Forebyggende behandling med warfarin eller andre vitamin K antagonister anbefales, men brugen af disse midler begrænses af et snævert terapeutisk område og risiko for interaktion med medicin og fødevarer samt risiko for blødning.
Apixaban er en direkte oral faktor Xa inhibitor, som kan forebygge tromboemboliske tilfælde efter ortopædkirurgisk kirurgi.


Metode

Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) undersøgelsen blev sponsoreret af Bristol-Myers Squibb og Pfizer.
Det var en dobbeltblind, randomiseret, double-dummy, multicenter undersøgelse. Formålet var at afgøre, om apixaban er noninferiort i forhold til dosisjusteret warfarin ved forebyggelse af apopleksi hos patienter med atrieflimren og mindst en yderligere risikofaktor for apopleksi.
Det primære sikkerhedseffektmål var større blødning i henhold til kriterierne fra International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
Et sekundært mål var at bestemme, om apixaban var bedre end warfarin med hensyn til det primære effektmål og til hyppigheden af større blødning og død.
Personer med atrieflimren eller – flagren eller to eller flere episoder med atrieflimren med mindst 2 ugers interval dokumenteret ved EKG 12 måneder før randomisering kunne indgå i undersøgelsen, hvis de havde mindst en af følgende risikofaktorer for apopleksi: Alder ≥75 år, tidligere apopleksi, tansitorisk iskæmisk attack (TIA) eller systemisk emboli, hjerteinsufficiens med LVEF ≤40 %, diabetes eller hypertension.
Eksklusionskriterier var reversibel atrieflimren, svær mitralstenose, anden årsag til antikoagulationsbehandling, apopleksi indenfor 7 dage før randomisering, behov for acetylsalicylsyre (ASA) >165 mg dgl eller både ASA og clopidogrel, nyreinsufficiens med kreatinincelarence >221 µmol/l.
INR blev kontrolleret 1 gang om måneden.
Det blev bestemt, at med 448 events ville undersøgelsen med power på 90 % sikre, at den øvre grænse på 99 % i konfidensintervallet for relativ risiko ville være under 1,44, og den øvre grænse på 95 % i konfidensintervallet for relativ risiko ville være under 1,38, hvis apixaban og warfarin havde samme effekt.
De primære og sekundære analyser blev udført med Cox proportional hazard modeller.
De primære og sekundære effektanalyser blev udført på intention-to-treat (ITT) populationen.
Analyser af blødningstilfælde blev udført på per-protokol populationen.

 

Resultater

9.120 deltagere blev randomiseret til behandling med apixaban 5 mg 2 x dgl og 9.081 til warfarin.
428 deltagere i apixabangruppen (4,7 %) fik reduceret dosis apixaban 2,5 mg 2 x dgl).
Den mediane alder var 70 år. 35,3 % var kvinder. Den gennemsnitlige CHADS2 score var 2,1.
I warfaringruppen var INR i terapeutisk niveau (0,2 til 3,0) i 62,2 % af tiden.


Tabel 1. Primære og sekundære effektmål.

 

 

Apixaban

N=9.120

Warfarin

N=9.081

 

 

 

Event

Event

HR (95 % CI)

P værdi

Apopleksi el. emboli

212

265

0,79 (0,66 til 0,95)

0,01

Apopleksi

199

250

0,79 (0,65 til 0,95)

0,01

Samlet død

603

669

0,89 (0,80 til 0,998)

0,047

Apopleksi, emboli el. død

752

837

0,89 (0,81 til 0,98)

0,02

Myokardieinfarkt

  90

102

0,88 (0,66 til 1,17)

0,37

Lungeemboli el. dyb

Venetrombose

    7

    9

0,78 (0,29 til 2,10)

0,63

 

 

Det primære effektmål sås i apixabangruppen hos 212 deltagere (1,27 % per år) og i warfaringruppen 265 deltafere (1,60 % per år).
Hæmorrhagisk apopleksi sås i apixabangruppen hos 40 deltagere mod 78 i warfaringruppen (P<0,001).
Iskæmisk apopleksi eller apopleksi af ukendt type sås i apixabangruppen hos 162 deltagere mod 175 i warfaringruppen (P=0,42).

 

Bivirkninger

Der var signifikant færre dødsfald i apixabangruppen end i warfaringruppen.
Der var ikke signifikant forskel på kardiovaskulær død.


Tabel 2. Blødning under behandling med apixaban og warfarin

 

 

Apixaban

N=9.120

Warfarin

N=9.081

 

 

 

Event

Event

HR (95 % CI)

P værdi

Større blødning

    327

462

0,6 9(0,60 til 0,80)

<0,001

Intrakraniel

      52

122

0,42 (0,30 til 0,58)

<0,001

gastrointestinal

    105

119

0,89 (0,70 til 1,15)

  0,37

Enhver blødning

2.356

3.060

0,71 (0,68 til 0,75)

<0,001

 

 

Større blødning ifølge ISTH kriterier forekom i apixabangruppen hos 327 deltagere (2,13 % per år) mod i warfaringruppen hos 462 deltagere (3,09 % per år).
Bivirkninger sås hos 81,5 % i apixabangruppen mod 83,1 % i warfaringruppen. Alvorlige bivirkninger sås hos 35,0 % og 36,5 % i de to grupper.
Bivirkninger er ikke yderligere beskrevet.


Diskussion

Det primære effektmål apopleksi og systemisk emboli blev med apixaban i forhold til warfarin nedsat fra 2,9 % til 2,3 %. Det svarer til number needed to treat (NNT) for at undgå 1 tilfælde på 167 på 1,8 år.
NNT for at undgå 1 apopleksi var også 167 og for at undgå 1 død 125 på 1,8 år.
Større blødninger forekom hos 3,6 % i apixabangruppen mod 5,1 % i warfaringruppen. Det svarer til NNT på 67 i løbet af 1,8 år for at undgå 1 større blødning.
Kvalitetsmålet for AK behandling i Danmark er, at patienterne er i terapeutisk niveau 80 % af tiden. I denne undersøgelse var det 66 %, og AK behandling med warfarin var dermed suboptimal.
Der er ikke gjort rede for, hvordan man i undersøgelsen har opretholdt blinding af de deltagere, der på warfarin fik målt INR. Det åbner mulighed for rapporteringsbias

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, oktober 2011.

 

Referencer

1. Granger C B, Alexander J H, McMurray J J V et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-92.


2. Christensen H, Lauterlein JJ, Sørensen PD et al. Home management of oral anticoagulation via telemedicine versus conventional hospital-based treatment. Telemed J E Health. 2011;17:169-76.

 

 

 

 

Anmeldelsen har været forelagt Dansk Cardiologisk Selskab, som skrev:

 

DCS kommentar til ARISTOTLE studiet (N Engl J Med 2011;365:981-92).

I ARISTOTLE studiet blev der for hver 1000 patienter behandlet med apixaban i median 1,8 år forhindret 6 tilfælde af apopleksi, 15 større blødninger (herunder intrakraniel blødning) og 8 dødsfald. Der blev ikke registreret væsentlige bivirkninger fraset blødning under behandlingen med apixaban, som må anses for at kunne blive et vigtigt alternativ til behandlingen med warfarin hos atrieflimren patienter.


 


Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top