Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Apixaban og trombocythæmmer - APPRAISE-2

Print

Apixaban og trombocythæmmer - APPRAISE-2


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Apixaban + trombocythæmmer til patienter med akut koronart syndrom nedsætter ikke risikoen for nyt iskæmisk tilfælde

Kort om studiet

Randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret fase 3 sammenligning af apixaban 5 mg 2 x dgl med placebo til patienter med akut koronart syndrom samt mindst 2 yderligere risikofaktorer for nyt iskæmisk tilfælde (1). Alle patienter fik trombocythæmmerbehandling.
Undersøgelsen blev stoppet præmaturt efter inkludering af 7.392 patienter pga. øget tendens til større blødning med apixaban uden reduktion af iskæmiske tilfælde.
Den mediane opfølgningstid var 241 dage.
Det primære endepunkt, som var kombineret af kardiovaskulær død, myokardieinfarkt eller iskæmisk apopleksi, forekom hos 279 af 3.705 patienter på apixaban (7,5 %) mod 293 af 3.687 patienter på placebo (7,9 %). Hazard ratio (HR) med apixaban i forhold til placebo var 0,95 (95 % sikkerhedsgrænser (CI) 0,80 til 1,11, p=0,51).
Det primære sikkerhedsendepunkt, større blødning, forekom hos 46 af 3.673 patienter på apixaban (1,3 %) mod 18 af 3.642 patienter på placebo (0,5 %). HR 2,59 (CI 1,50 til 4,46, p=0,001).

Det mener IRF

Apixaban er en faktor Xa hæmmer, som kan forebygge tromboemboliske tilfælde efter ortopædkirurgisk kirurgi. Der er ikke holdepunkter for, at det også kan forebygge arterielle, iskæmiske tilfælde efter akut koronart syndrom.

Baggrund

Patienter med akut koronart syndrom får ofte efterfølgende iskæmiske tilfælde trods anbefalet behandling med tromboctythæmmer, revaskularisation og andre sekundære forebyggende foranstaltninger.
Oral behandling med vitamin K antagonister reducerer incidensen af efterfølgende iskæmiske tilfælde efter myokardieinfarkt, men øger også risikoen for blødning, når det gives sammen med acetylsalicylsyre (ASA) og clopidogrel.
Apixaban er en oral selektiv faktor Xa hæmmer, som nedsætter forekomsten af venøs tromboemboli hos personer, der får foretaget ortopædkirurgisk kirurgi.
Tidligere undersøgelser af apixaban 5 til 20 mg dgl til patienter med akut koronart syndrom, som var i behandling med ASA eller ASA + clopidogrel, viste øget forekomst af blødning og tendens til færre iskæmiske tilfælde.

Metode

Apixaban for Prevention of Acute Ischemic Events 2 (APPRAISE-2) er en multinational, dobbelt blind, placebokontrolleret undersøgelse, som var sponsoreret af Bristol-Myers Squibb og Pfizer.
Inklusionskriteriet var akut koronart syndrom (myokardieinfarkt eller ustabil angina) indenfor 7 dage med symptomer på myokardieiskæmi i mindst 10 min med patienten i hvile.
Patienterne kunne indgå, hvis deres tilstand var stabil, og de var i behandling med ASA  eller ASA + en P2Y12-receptor antagonist (clopidogrel, prasugrel eller ticagrelor. Patienterne skulle også have 2 eller flere af følgende risikofaktorer: >65 år, diabetes mellitus, myokardieinfarkt  indenfor de sidste 5 år, cerebrovaskulær sygdom, perifer karsygdom, hjerteinsufficiens med EF <40 %, nedsat nyrefunktion med kreatinin clearence <60 ml/min og ingen revsakularisation efter det aktuelle iskæmiske tilfælde.
Patienterne fik apixaban 5 mg 2 x dgl eller placebo. Patienter med nedsat nyrefunktion (kreatinin clearence <40 ml/min) fik apixaban 2,5 mg 2 x dgl.
Det primære kombinerede endepunkt var kardiovaskulær død, myokardieinfarkt, eller iskæmisk apopleksi.
Det primære sikkerhedsendepunkt var større blødning efter Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) definitionen.
Sekundære endepunkter omfattede kardiovaskulær død, myokardieinfarkt, eller iskæmisk apopleksi eller ustabil angina, letal blødning, stent trombose og samlet død. 
Yderligere sikkerhedsendepunkter var TIMI større og mindre blødning.
Resultaterne blev analyseret med Cox proportional-hazards model. Data om Patienter, som døde  af ikke-kardiovaskulære årsager indgik ikke i analysen.
Opgørelserne blev foretaget efter intention to treat princippet.

Resultater

7.315 patienter indgik i undersøgelsen. 3.673 fik apixaban, 3.642 fik placebo.
Den mediane alder var 67 år. 32 % af deltagerne var kvinder. 48 % havde diabetes. 25 % havde haft myokardieinfarkt indenfor 5 år. 10 % havde tidliger haft cerebrovaskulære tilfælde og 18 % havde perifer karsygdom. Hjerteinsufficiens forekom hos 40 % og nedsat nyrefunktion hos 29 %.
Den mediane tid deltagerne tog studiemedicin var 175 dage. 20,5 % stoppede med studiemedicin før afslutning af undersøgelsen.
Koronart syndrom fandtes med myokardieinfarkt med ST-elevation (40 %), myokardieinfarkt uden ST-elevation (42 %) og ustabil angina (18 %).
44 % af patienterne fik foretaget perkutan koronar intervention (PCI).


Undersøgelsen blev afbrudt efter median opfølgningstid på 241 dage pga. øget antal betydende blødning i behandlingsgruppen uden reduktion af iskæmiske tilfælde.


Tabel 1. Klinisk udfald af undersøgelsen. Primært endepunkt: kardiovaskulær død, myokardieinfarkt, eller iskæmisk apopleksi. Kardiovaskulær (CV) død, myokardieinfarkt (MI), Ustabil angina og stenttrombose.

 

Apixaban

Placebo

HR (95 % CI) 

 

Antal (%)

Events/100 patientår 

Antal (%)

Events/100 patientår

   

Primært endepunkt 

279 (7,5 %)

13,2

293 (7,9 %)

14,0

0,95 (0,80 til 1,11)

0,51

Død

155 (4,2 %)

7,1

143 (3,9 %)

6,6

1,08 (0,86 til 1,35)

0,51 

CV død

105 (2,8 %)  

4,8

109 (3,0 %)

5,0

0,96 (0,73 til 1,25)

0,76

MI

182 (4,9 %)

8,6

194 (5,3 %)

9,2

0,93 (0,76 til 1,14)

0,51

Apopleksi 23 (0,6 %)  1,1 34 (0,9 %) 1,6 0,68 (0,40 til 1,15) 0,14

Ustab. ang.

85 (2,3 %)  

4,0

90 (2,4 %)

4,2

0,94 (0,70 til 1,26)

0,67

Stenttromb.

35 (0,9 %)

1,6

48 (1,3 %)

2,2

0,73 (0,47 til 1,12) 

0,15

 

 
Tabel 2. Sikkerhedsendepunkter. Støre blødninger, støre eller mindre blødninger, letale blødninger, intrakranielle blødninger og enhver blødning.

 

Apixaban 

Placebo 

HR (95 % CI) 

P

TIMI kriterier

Antal (%)

Events/100 patientår

Antal (%)

Events/100 patientår

TIMI kriterier

 

Større

46 (1,3 %) 

2,4

18 (0,5 %)

0,9

2,59 (1,50 til 4,46)

0,001

St. el. mind

80 (2,2 %)  

4,2

29 (0,8 %)

1,5

2,79 (1,83 til 4,27)

<0,001

Letal blød.

5 (0,1 %)

0,3

0

-

-

-

Intrakran.

12 (0,3 %)

0,6

3 (0,1 %)

0,2

4,06 (1,15 til14,38)

<0,001

Enhver bl.

679 (18,5 %)

40,1

 305 (8,4 %)

14,4

2,36 (2,06 til 7,70)

<0,001 

 

Bivirkninger

Den samlede hyppighed af alvorlige bivirkninger og samlede bivirkninger var 24,3 % og 59,0 % i apixabangruppen mod 24,3 % og 57,7 % i placebogruppen. 

Diskussion

Apixaban kan anvendes som forebyggelse mod tromboemboliske tilfælde efter ortopæskirurgiske operatioer, men tilsyneladende ikke som forebyggelse af iskæmiske tilfælde efter akut koronart syndrom.
Da undersøgelsen blev stoppet før planlagt pga. øget antal blødninger, kan man ikke udelukke type 2 fejl i konklusionen – at man overser en eksisterende forskel.

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer

  1. Alexander J H, Lopes R D, James S et al. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2011 Jul 24. [Epub ahead of print]

 

 

Anmeldelsen har været forelagt Dansk Cardiolofisk selskab, som har følgende kommentar:

 

DCS mener


Antitrombotisk og antikoagulerende behandling er en hovedhjørnesten i behandlingen af akut coronart syndrom. Fordelen ved denne behandling er at man kan reducere infarktudbredning og reinfarkter, og følgerne deraf. Ulemperne er blødningsepisoder og følgerne heraf.

 

Tolv måneders kombinations behandling med ASA og en P2Y12 receptor blokker (clopidogrel eller prasugrel eller ticagrelor) efter AMI er en veldokumenteret gavnlig behandling af AMI-patienter.

 

Når denne behandling tillægges blodfortyndende behandling med apixaban – en faktor Xa hæmmer – medfører dette signifikant flere alvorlige blødninger.

 

Carsten Toftager Larsen, overlæge

 

Institut For Rationel Farmakoterapi 22-08-2011

 

 

 

 

 

 

 

 


 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top