Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Antipsykotika (CATIE-studiet)

Print

Antipsykotika (CATIE-studiet)


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.



Det ældre antipsykotikum perfenazin sammenligneligt med nyere antipsykotika


I CATIE-studiet (1) blev det ældre, typiske antipsykotikum perfenazin (Trilafon) sammenlignet med de fire nyere, atypiske antipsykotika olanzapin (Zyprexa), risperidon (Risperdal), quetiapin (Seroquel) og ziprasidon (Zeldox).


Det viser studiet

  • Studiet antyder, at perfenazin effekt- og bivirkningsmæssigt er sammenligneligt med risperidon, quetiapin og ziprasidon hos patienter, der ikke har tardiv dyskinesi, mens olanzapin er mere effektivt.
  • Gruppen atypiske antipsykotika er ikke homogen. Olanzapin har tilsyneladende en bedre antipsykotisk effekt, men også hyppigere metaboliske bivirkninger, herunder vægtøgning samt stigende S-kolesterol, blodtryk og HbA1c.
  • Der var ingen signifikant forskel på hyppigheden af ekstrapyramidale bivirkninger, men der var flere i perfenazingruppen, der opgav ekstrapyramidale bivirkninger som årsag til behandlingsophør.


Det mener IRF

  • CATIE-studiet (1) kan betragtes som et milepælsstudie. Det primære endepunkt – behandlingsophør uanset årsag – vurderes at være klinisk relevant og integrerer patientens og lægens opfattelse af effektivitet og tolerabilitet i et enkelt mål.
  • Perfenazin kan nu betragtes som et nogenlunde ligeværdigt alternativ til risperidon, quetipapin og ziprasidon hos patienter, der ikke har tardiv dyskinesi. Olanzapin er samlet set mere effektivt, men har hyppige metaboliske bivirkninger.
  • Hvilket antipsykotikum, som skal vælges, må bero på en individuel vurdering i samråd med patienten. Hvis man fx vil undgå olanzapin pga. overvægt eller kardiovaskulære risikofaktorer, kan perfenazin være et fornuftigt præparatvalg.
  • Ved depotinjektionsbehandling vil man formentlig ofte til patienter uden tardiv dyskinesi kunne anvende perfenazindecanoat i stedet for risperidon, hvorved lægemiddeludgiften falder med 90%. Der skal dog tages forbehold for, at depotinjektionsformuleringerne ikke er undersøgt i CATIE-studiet.


Baggrund

I de sidste 10 år er der introduceret en række nye - såkaldt atypiske antipsykotika - som sammenlignet med de ældre antipsykotika angives at have en lavere affinitet til dopamin D2-receptorer og en større affinitet for andre receptorer, fx serotoninreceptor. De atypiske antipsykotika har hurtigt vundet markedsandele og svarer nu for ca. 50% af forbruget og 90% af udgifterne til antipsykotisk medicin.

 

Hovedbegrundelsen for dette terapiskifte og de omkostninger, som terapiskiftet medfører, har været en antagelse, om at de nye midler har færre eller mere tolerable bivirkninger. Især er der i studier fundet en lavere risiko for ekstrapyramidale bivirkninger. Flere af studierne er dog blevet kritiseret, fordi man har sammenlignet med en uhensigtsmæssig høj dosis af konventionelle antipsykotika, oftest haloperidol i en dosis af 10-20 mg (den normalt anbefalede dosis er ifølge Lægeforeningens Medicinfortegnelse 2-10 mg). Det er velkendt, at de ekstrapyramidale bivirkninger er dosisafhængige.

 

I en metaanalyse fra 2000 konkluderes således, at der ikke var evidens for en lavere risiko for ekstrapyramidale bivirkninger end normal dosis af ældre antipsykotika svarende til < 12 mg haloperidol (2). I en nyere metaanalyse, hvor flere studier er blevet inkluderet, konkluderes, at gruppen af atypiske antipsykotika ikke er homogen – nogle af dem, men ikke alle, er tilsyneladende mere effektive end de konventionelle antipsykotika (3).

 

Det første lægemiddel i gruppen, clozapin, har i flere studier været effektiv hos patienter, som enten ikke har haft effekt af eller ikke kunnet tåle ældre antipsykotika, men anvendelsen begrænses af risikoen for knoglemarvbivirkninger.

 

Der er også stillet spørgsmålstegn ved sikkerheden af visse af de nye antipsykotika, især olanzapin, grundet metaboliske bivirkninger. Præparaterne er endvidere meget dyre, og deres samlede omkostningseffektivitet er ikke endeligt klarlagt.

 

I det nye amerikanske studie sammenlignes effektiviteten af et konventionelt og fire atypiske antipsykotika (1). 


Metode

1493 patienter med skizofreni randomiseredes til behandling med det konventionelle antipsykotikum perfenazin (Trilafon) eller et af de atypiske antipsykotika olanzapin (Zyprexa), risperidon (Risperdal), quetiapin (Seroquel) eller ziprasidon (Zeldox). Quetiapin og ziprasidon blev givet to gange daglig, og for at bevare blindningen fik også halvdelen af de patienter, der var randomiseret til de øvrige stoffer, 2-delt dosering. Doser fremgår af tabellen.

 

Patienter, der tidligere havde haft svære bivirkninger eller non-respons under behandlingen med et af de studerede midler, ekskluderedes. Patienter med tardiv dyskinesi kunne ikke blive randomiseret til perfenazingruppen. Ziprasidon blev inkluderet midt i studiet, efter at det var blevet markedsført, og patientantallet var derfor mindre. Det er angiveligt taget højde for dette i de statistiske beregningen ved kun at sammenligne med de patienter, der kunne være blevet randomiseret til henholdsvis perfenazin og ziprasidon.

 

Det primære endepunkt var behandlingophør uanset årsag. Endepunktet er pragmatisk, eftersom det integrerer patientens og lægens samlede vurdering af effektivitet og bivirkninger.

 

Sekundære endepunkter var årsag til behandlingsophør, to effektivitets-score (PANSS og CGI), alvorlige hændelser samt neurologiske og metaboliske bivirkninger.

 

Patienterne blev fulgt i op til 18 måneder, og resultaterne analyseredes ifølge Intention-to-Treat-metoden.

Studiet var finansieret af det amerikanske National Institute of Mental Health.


Resultater

Patienterne var ca. 40 år, og de psykiatriske symptomer var gennemsnitligt debuteret i 24-års alderen. ¾ var mænd. 60% var hvide. 85% var arbejdsløse. Ca. 40% fik i forvejen enten olanzapin eller risperidon, mens 30 % var umedicinerede. Ca. 10% havde diabetes mellitus, og 20% havde hypertension.

 

33 patienter fra et center ekskluderedes, før blindningen blev brudt.

 

Studiets resultater er sammenfattet i tabellen.

 

Lægemiddel     Perfenazin  Risperidon  Olanzapin  Quetiapin  Ziprasidon
Dosis (mg) Start 1,5 7,5 200 40
   Maks. 32 6,0 30 800 160
   Snit 20,8 3,9 20,1 543,4 112,8
Andel på maks. dosis (%)   40 40 40 44 48
Behandlingsophør Andel (%) 75 74 64 82 79
  Tid (mdr) 5,6 4,8 9,2 4,6 3,5
Årsag til behandlingsophør (%) Manglende effekt 25 27 15 28 24
  Bivirkninger 16 10 19 15 15
  Patientens beslutning 30 30 24 33 34
Indlagt pga. skizofreni (%)    16 15 11 20 18
Alvorlige hændelser (%)    11 10 10 9 10
Moderat eller alvorlig bivirkning (%)    65 68 70 65 64
Neurologiske bivirkninger*    17 16 14 13 14
Vægtøgning > 7 % (%)    12 14 30 16 7
Vægtøgning pr. måned (kg)   -0,1 0,2 0,9 0,2 -0,1
Pris ved gennemsnitsdosis (kr.)   3,35 28,80 98,30 67,50** 56,30

*AIMS Global severity score >= 2.

** For 600 mg. Pris for 500 mg er 57,55.

 

Tiden til behandlingsophør var generelt længere i olanzapingruppen end i de øvrige grupper, og der var signifikant færre behandlingsophør i olanzapingruppen. Samtidigt gav olanzapin signifikant flere metaboliske bivirkninger end de øvrige midler, herunder vægtøgning 0,9 kg per behandlingsmåned samt stigende S-kolesterol, blodtryk og HbA1c.

 

Der var ikke signifikant forskel i hyppigheden af ekstrapyramidale eller andre neurologiske bivirkninger mellem grupperne, men der var flere i perfenazingruppen, der angav ekstrapyramidale bivirkninger som årsag til behandlingsophør. Det kunne tyde på, at de ekstrapyramidale bivirkninger var mere alvorlige i perfenazingruppen.


Diskussion

CATIE-studiet kan betragtes som et milepælsstudie. Det er formentlig første gang, flere forskellige andengenerationsantipsykotika bliver sammenlignet med et konventionelt antipsykotikum i en relevant dosering. Studiets brede inklusionskriterier og få eksklusionskriterier øger den kliniske relevans. Det primære endepunkt – behandlingsophør uanset årsag – er klinisk relevant og integrerer patientens og lægens opfattelse af effektivitet og tolerabilitet i et enkelt mål.

 

Der var signifikant færre behandlingsophør og signifikant færre indlæggelser pga. skizofreni i olanzapingruppen end i de øvrige grupper. Den antipsykotiske effekt var således tilsyneladende bedre af olanzapin. Per undgået indlæggelse bliver udgiften dog relativt høj - knap 200.000 kroner.

 

Samtidigt havde olanzapin metaboliske bivirkninger med stigende vægt, blodtryk, kolesterol og HbA1c. Vægtøgning var hele 0,9 kg pr. behandlingsmåned i olanzapingruppen. De metaboliske bivirkninger bør tages alvorligt, eftersom det ofte drejer sig om en mangeårig behandling, og mange patienter med skizofreni i forvejen har flere kardiovaskulære risikofaktorer.

 

De tre øvrige atypiske antipsykotika var i studiet sammenlignelige med perfenazin med hensyn til behandlingsophør, effektivitet og bivirkninger.

 

Hovedbegrundelsen for at anvende de atypiske antipsykotika har været en formodet lavere risiko for ekstrapyramidale bivirkninger sammenlignet med de ældre og billigere præparater. I CATIE-studiet var der ikke signifikant forskel i hyppigheden af ekstrapyramidale eller andre neurologiske bivirkninger mellem grupperne, men der var signifikant flere patienter i perfenazingruppen, der angav ekstrapyramidale bivirkninger som årsag til behandlingsophør. Det kunne tyde på, at de ekstrapyramidale bivirkninger var mere alvorlige i perfenazingruppen på trods af, at der ikke var signifikant forskel i de score-systemer for ekstrapyramidale bivirkninger, der var brugt i studiet.

 

Perfenazin regnes for at være et "middeldosis antipsykotikum". De atypiske antipsykotika er tidligere oftest sammenlignet med lavdosis antipsykotika, fx haloperidol.  Det er muligt, at middeldosis-præparater som perfenazin medfører færre ekstrapyramidale bivirkninger end lavdosis-præparater.

 

Kun et af de atypiske antipsykotika, risperidon, findes som depotinjektion, og forbruget er steget hurtigt i de sidste år. Perfenazin, som i CATIE-studiet var ligeværdig med risperidon findes også som depotinjektion. Studiet antyder, at man til patienter, der ikke har tardiv dyskinesi måske vil kunne anvende depotinjektion af perfenazin i stedet for risperidon,  hvorved lægemiddeludgiften falder med 90%. Der skal dog tages forbehold for, at depotinjektionsformuleringerne ikke er undersøgt i CATIE-studiet. 

 

CATIE-studiet viser således, at perfenazin er et nogenlunde ligeværdigt alternativ til de fleste andengenerationsantipsykotika for patienter, der ikke har tardiv dyskinesi. Olanzapin er lidt mere effektivt, men har til gengæld større hyppighed af metaboliske bivirkninger. Der synes ikke være kliniske fordele med de øvrige atypiske antispykotika, der motiverer den store prisforskel sammenlignet med perfenazin (se priser i tabellen).

 

Hvilket antipsykotikum, som bør vælges, afhænger af den enkelte patients kliniske tilstand og risikoprofil. Hvis man fx vil undgå olanzapin pga. overvægt eller kardiovaskulære risikofaktorer, kan perfenazin være et fornuftigt præparatvalg.


Referencer

  1. Liebermann JA, Stroup TS, McEvoy JP et al. Effectiveness of Antipsychotic Drugs in Patients with Chronic Schizofrenia. N Engl J Med 2005;353:1209-23.
  2. Geddes J, Freeemantle N, Harrison P et al. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: a systematic overview and meta-regression analysis. BMJ. 2000;321:1371-76.
  3. Davis JM, Chen N, Glick ID. A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics. Arch Gen Psychiatry 2003;60:553-64.

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk


Opdateret: 27. oktober 2005


 

Siden sidst opdateret: 12. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top