Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Antihypertensiv medicin ved sengetid

Print

Antihypertensiv medicin ved sengetid


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

Ublindet undersøgelse af 661 patienter med kronisk nyresygdom (KNS) i antihypertensiv behandling (1). Deltagerne blev randomiseret til at antihypertensiv behandling doseret om morgenen eller med mindst et præparat ved sengetid.


Deltagere, som fik aftendosering havde signifikant lavere gennemsnitlig BT om natten end dem der fik morgendosering.


Det primære sammensatte effektmål var kardiovaskulære tilfælde: død, myokardieinfarkt, angina pectoris, revaskularisering, hjerteinsufficiens, arteriel okklusion i benene, okklusion af nyrearterier og apopleksi.


Dem, der fik antihypertensiv medicin ved sengetid havde lavere nat-BT men ikke dag-BT, og der var færre non-dippere.


Efter en median opfølgningstid på 5,4 år fandtes det primære mål hos dem, der fik aftendosering, nedsat til 1/3 af dem, der kun fik morgendosering: 104 tilfælde/1.000 patientår mod 35 tilfælde.
Det svarer til number needed to treat (NNT) på 2,6/5,4 år.


Hver 5 mm Hg reduktion af gennemsnitlig nat-BT var associeret med 14 % reduktion af kardiovaskulære tilfælde i opfølgningsperioden (P<0,001).


Det mener IRF

  • Studiets resultater tyder på, at aftendoseing af mindst ét antihypertensivt middel kan nedsætte incidensen af kardiovaskulære tilfælde sammenlignet med morgendosering. Der var ikke signifikant forskel på samlet mortalitet, kardiovaskulær mortalitet eller apopleksi.
  • Der er fortsat ukendt hvilke typer antihypertensiva, der med fordel kan gives ved sengetid.
  • Resultaterne er opnået i en ublindet undersøgelse af begrænset størrelse og bør efterprøves i større, blindede undersøgelser af personer med og uden KNS.
  • Simvastatin anbefales doseret til natten. IRF mener, at der nu er grund til at anbefale, at også mindst én af BT-tabletterne tages til natten i stedet for om morgenen.

Baggrund

Flere undersøgelser har rapporteret om klinisk betydningsfulde forskelle på morgen- og aftendosering af medicin hvad angår blodtryksnedsættende effekt, varighed af effekten, sikkerhedsprofil og effekt på det cirkadiske blodtryksmønster (2,3).
Det er vist, at indtagelse af mindst et præparat af blodtryksnedsættende medicin ved sengetid sammenlignet med indtagelse af al medicin om morgenen er associeret med forbedret blodtrykskontrol, signifikant nedsættelse af nat-BT, nedsættelse af forekomsten af non-dippere (det fænomen at blodtrykket ikke, som normalt, nedsættes om natten) og reduktion af protein i urinen (4,5).
Natlig hypertension forekommer ofte hos patienter med KNS.

 

Metode

Patienter med KNS i antihypertensiv behandling indgik i undersøgelsen, hvis de havde eGRF<60 ml/min per 1,73 m2, albuminuri eller begge dele målt ved 2 lejligheder med ≥3 måneders interval. Der var ikke restriktioner i typen af antihypertensiv behandling ved undersøgelsens start.
Gravide og personer med spiritus- eller medicinmisbrug blev ekskluderet ligesom personer med nat- eller skifteholdsarbejde, AIDS, type 1 diabetes, sekundær hypertension, kardiovaskulær sygdom og grad III-IV retionpati.


Deltagerne blev randomiseret til behandling med antihypertensiva om morgenen eller med mindst 1 præparat ved sengetid.
Det er ikke angivet, hvor stor en del af den antihypertensive behandling, der blev givet ved sengetid og hvilke typer medicin, det drejede sig om.
Der blev foretaget 48 timers blodtryksmåling mindst 1 gang om året.
Det primære sammensatte effektmål var kardiovaskulære tilfælde defineret som: død, myokardieinfarkt, angina pectoris, revaskularisering, hjerteinsufficiens, arteriel okklusion i benene, okklusion af nyrearterier og apopleksi.
Sekundære effektmål var de enkelte elementer i det primære mål.


Resultater

661 personer indgik i undersøgelsen. 332 fik al antihypertensiv medicin om morgenen, 329 fik ≥1 antihypertensivt lægemiddel ved sengetid. Grupperne var sammenlignelige ved baseline mht. demografi, parakliniske data og BT. Der var 67,8 % non-dippere i morgengruppen og 65,1 % i aftengruppen. Antal antihypertensiva, der blev givet, var henholdsvis 2,3 og 2,2 i de 2 grupper.
Den mediane opfølgningsperiode per deltager var 5,4 år (spændvidde 0,5 – 8,4 år).


Tabel 1. Gennemsnitlig BT (mm Hg) ved undersøgelsens afslutning efter 5,4 år. Systolisk BT (SBT), diastolisk BT (DBT).

  Morgendosering Aftendosering P-værdi
Dag SBT 128,3 129,3 0,419
Nat SBT 122,6 116,7 <0,001
48 timers SBT 126,5 125,4 0,384
Relativ nedsættelse af nat SBT 4,4 % 9,7 % <0,001
Dag DBT 73,4 76,8 <0,001
Nat DBT 66,3 65,2 0,205
48 timers DBT 71,1 73,1 0,024
Relativ nedsættelse af DBT 9,3 % 14,7 % <0,001
Non.dippere 71,1 % 41,0 % <0,001

                   
 

Tabel 2. Event rates for primært og sekundære effektmål med 95 % sikkerhedsgrænser (CI).

  Morgen dosering
(n=332)
Aftendosering
(n=239)
P-værdi
Primært mål 57,9 (48,6 til 67,1) 19,8 (13,6 til 26,0) <0,001
Sekundære mål
Samlet død 7,8 (3,8 til 11,8) 4,0 (1,0 til 6,8) 0,056
Kardiovaskulær død 3,9 (1,0 til 6,8) 1,1 (0,0 til 2,7) 0,059
Myokardieinfarkt 8,9 (4,7 til 13,2) 2,8 (0,4 til 5,3) 0,005
Angina pectoris 10,0 (5,5 til 1,45) 1,7 (0,1 til 3,6) <0,001
Revaskularisering 7,2 (3,4 til 11,1) 1,7 (0,1 til 3,6) 0,004
Cerebrovaskulære tilfælde 2,2 (0,3 til 4,4) 1,1 (0,0 til 2,7) 0,310
Hjerteinsufficiens 15,0 (9,6 til 20,5) 4,5 (1,4 til 7,6) <0,001


 

I dette studie fandtes hos deltagere, der fik medicin ved sengetid, lavere nat-BT men ikke dag BT, færre non-dippere og færre kardiovaskulære tilfælde ved brug af samme mængde antihypertensiv medicin.
Event rate for det primære mål på 57,9 ved morgendosis svarer til 104 tilfælde/1.000 patientår. For aftendosering var eventrate 19,8 svarende til 35 tilfælde/1.000 patientår. Det svarer til NNT på 2,6 på 5,4 år for at undgå ét sammensat endpoint.


14,4 % (CI 8,6 % til 20,2 %) til af deltagerne, som oplevede kardiovaskulære tilfælde (CVD) havde rekommanderet BT (<120/70), og 83,5 % (77,3 % til 89,6 %) af dem med CVD var non-dippere.


Cox regressionsanalyse af ændring af BT i opfølgningsperioden justeret for køn, alder diabetes, antal af lægemidler og BT ved starten viste, at den progressive nedsættelse af nat SBT var associeret med event-fri overlevelse (hazard ratio (HR) 0,86 (CI 0,77 til 0,96, P<0,001) for hver 5 mm Hg nedsættelse af dag SBT


Diskussion

Undersøgelsen er foretaget ublindet. Det kan have haft indflydelse på resultaterne.
Mange kardiovaskulære, renale og gastrointestinale funktioner udviser cirkadiske variationer, som har indflydelse på blodtrykket og på absorption, metabolisme og elimination af antihypertensiva.
Af særlig betydning er det cirkadiske mønster af nyrefunktion med størst funktion om dagen og mindre om natten. Det betyder, at en del medicin udskilles mere effektivt om dagen end om natten.
Den mest hensigtsmæssige dosering af medicin er dårligt belyst. Traditionelt gives medicin om morgenen.
Nyere undersøgelser tyder på, at forhøjet nat-BT er en bedre prædiktor for kardiovaskulær risiko sammenlignet med dag-BT og døgnmåling af BT (8).
Nyere undersøgelser har fundet relation mellem tidspunkt for indtag af antihypertensiv medicin og kardiovaskulær risiko (6,7).
Undersøgelsen belyser ikke, hvilke typer antihypertensiva, der med fordel kan gives ved sengetid.
Undersøgelsens resultater bør efterprøves i større studier.


På trods af undersøgelsen begrænsede størrelse medførte dosering af antihypertensiva til natten en højsignifikant reduktion af kardiovaskulære hændelser og der sås en tendens til reduktion i alle de komponenter, der indgik i det kombinerede primære effektmål. Tidligere undersøgelser har vist, at dosering af antihypertensiva til natten reducerer proteinuri og nat-BT, som begge er ved at være ankerkendte risikofaktorer for hjerte- karsygdom.


Der vides ikke hvilke præparater, der med fordel skal tages til natten. Formentlig er det vigtigst for præparater med kort virkningsvarighed, fx ACE-hæmmere, AII-antagonister og de fleste calciumkanalshæmmere. Amlodipin og thiazider har længere virkningsvarighed.


Hvordan skal vi praktisk forholde os til dette studie? Studiet var forholdsvist lille og ublindet. Det ublindede design gælder dog mange store BT-studier, som ligger til grund for nuværende rekommandationer, fx ASCOT-BPLA (9), som viste, at amlodipin (lang virkningsvarighed) havde bedre effekt end atenolol (kort virkningsvarighed) ved dosering kun om morgenen.
At ordinere mindst en af BT-tabletterne til natten i stedet for kun om morgenen medfører ingen omkostninger, mens fordelene ifølge dette studie ser ud til at kunne være betydende. Der er behov for større undersøgelser for at konfirmere resultatet, men spørgsmålet er, hvad vi gør, mens vi venter på undersøgelserne. Der vil være vanskeligt at finde finansiering til et stort studie, der sammenligner de i dag anbefalede antihypertensiva, hvis patent er udløbet, og som derfor har mistet deres interesse for kommercielle sponsorer.


I forvejen anbefales at simvastatin doseres til natten på trods af, at der mangler solid dokumentation for, at det forbedrer udkommet for patienterne. IRF mener, at der nu er grund til at anbefale at også mindst en af BT-tabletterne tages til natten i stedet for om morgenen.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, februar 2012.

Referencer

  1. Hermida R C, Ayala D E, Mojón A et al. Bedtime dosing of antihypertensive medications reduces cardiovascular risk in CKD. J Am Soc Nephrol 2011;22:2313-21.
  2. Smolensky MH, Hermida RC, Ayala DE et al: Administration-time-dependent effect of blood pressure-lowering medications: Basis for the chronotherapy of hypertension. Blood Press Monit 2010:15;173–80.
  3. Hermida RC, Ayala DE, Fernández JR et al. Circadian rhythms in blood pressure regulation and optimization of hypertension treatment with ACE inhibitor and ARB medications. Am J Hypertens 2011:24;383–91.
  4. Minutolo R, Gabbai FB, Borrelli S et al. Changing the timing of antihypertensive therapy to reduce nocturnal blood pressure in CKD: An 8-week uncontrolled trial. Am J Kidney Dis 207:50; 908–917.
  5. Hermida RC, Ayala DE, Fernández JR et al. Chronotherapy improves blood pressure control and reverts the nondipper pattern in patients with resistant hypertension. Hypertension 2008:51; 69–76.
  6. Hermida RC, Ayala DE, Mojon A et al: Decreasing sleeptime blood pressure determined by ambulatory monitoring reduces cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol 2011:58;1165–73. 
  7. Hermida RC, Ayala DE, Mojon A et al: Influence of time of day of blood pressure–lowering treatment on cardiovascular risk in hypertensive patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2011:34:1270–6.
  8. Hermida RC, Ayala DE, Mojón A et al. Sleep-time blood pressure and the prognostic value of isolated-office and masked hypertension. Am J Hypertens. 2012;25:297-305.
  9. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366:895-906.
  10. Jørgensen SM, Hansen TW. Blood pressure should not exclusively be measured during daytime. Ugeskr Laeger. 2012;174:110-2.


Anmeldelsen har været forelagt Dansk Hypertensionsselskab:

Dansk Hypertensionsselskab finder resultaterne meget spændende. Det er en svaghed at der kun er inkluderet patienter fra et enkelt center. Hvis vi flytter medicin til natten skal vi have fokus på om vi mister noget på komplians.

 

Hans Ibsen, professor.


Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top