Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Antidepressiva og risiko for hjertestop

Print

Antidepressiva og risiko for hjertestop


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

Case control studie af 2.913 hjertestoppatienter i Danmark, hvor odds ratioen (OR) for hjertestop beregnes i forhold til samtidig behandling med henholdsvis TCA, SSRI, SNRI, NaSSA eller kombinationer af disse grupper (1). Der var overordnet en statistisk signifikant sammenhæng mellem hjertestop og brugen af antidepressiva (OR = 1,23; CI 95 % = 1,06-1,43). En delanalyse viste, at risikoen kun var signifikant forøget ved brug af TCA (OR = 1,69; CI 95 % = 1,14-2,50), mens at risikoen ikke var signifikant øget for SSRI (OR=1,21; CI 95 % 1,00-1,49) og SNRI/NaSSA (OR = 1,06; CI 95 % 0,81-1,39). Ved analyse af de enkelte lægemidler var risikoen for hjertestop udelukkende signifikant øget for brugen af citalopram (OR 1,29; CI 95 % 1,02-1,63) og nortriptylin (OR 5,14; CI 95 % 2,17-12,2).

 

Det mener IRF 

  • Studiets konklusioner er begrænset af et forholdsvis lille antal cases, og at vi i Danmark har en hyppigere brug af citalopram frem for andre antidepressiva. 
  • Studiet har ikke styrke nok til at udelukke en forøget risiko for hjertestop ved brug af andre antidepressiva såsom escitalopram og sertralin, og studiet besvarer ikke om risikoen for de enkelte antidepressiva er dosisafhængig.  
  • Forskellen i risikoprofil mellem escitalopram og citalopram foreslås at skyldes forskelle i kemisk struktur. Dette beror udelukkende på en teoretisk betragtning, og kan ikke bekræftes med det anvendte obervationelle studiedesign. 
  • Resultaterne ændrer ikke ved nuværende anbefalinger: Maksimal daglig dosis til voksne er 40 mg citalopram eller 20 mg escitalopram. Hos ældre (>65 år) og patienter med nedsat leverfunktion skal den maksimale daglige dosis nedsættes til 20 mg citalopram eller 10 mg escitalopram jf. IRF’s seneste udmelding (2). 

Baggrund

En forøget risiko for pludselig hjertedød og myokardieinfarkt ved brug af tricykliske antidepressiva (TCA) er velkendt og det er fornyeligt påvist, at citalopram kan give anledning til en dosisafhængig forlængelse af QT intervallet med ledsagende risiko for torsade de pointes ventrikulær takykardi (2, 3, 4). For at adressere dette har Dansk Cardiologisk Selskab udgivet en vejleding om anvendelse af psykofarmaka med arytmi-risiko (5).

 

Tidligere studier af risikoen for pludselig hjertedød ved brug af antidepressiva har fundet en klasseeffekt for TCA og selektive serotonin genoptagshæmmere (SSRI), mens det er uklart, om der er forskel mellem lægemidler indenfor samme klasse (3, 4, 6, 7). Formålet med dette studie var at undersøge, om der kan identificeres forskelle i risikoen for hjertestop blandt specifikt udvalgte antidepressiva.

 

Metode

Case control studie af hjertestoppatienter identificeret i Danmark, hvor odds ratioen (OR) for hjertestop beregnes i forhold til samtidig brug af TCA (prædefineret som: imipramin, amitriptylin og nortriptylin), SSRI (prædefineret som: citalopram, escitalopram, paroxetin og sertralin), serotonin- og noradrenalingenoptagshæmmere (SNRI) (prædefineret som: venlafaxin) eller hæmmere af adrenerge receptorer (NaSSA) (prædefineret som: mianserin eller mirtazapin).
For perioden 2001-2007 blev patienter, der havde fået hjertestop uden for hospital, identificeret via Dansk Hjertestopregister samt Københavns Lægeambulance. Oplysninger om patienternes køb af antidepressiva blev fundet via Lægemiddelstatistikregisteret. Patienter blev defineret som værende i behandling med antidepressiva, hvis det kunne sandsynliggøres, at de havde medicin til rådighed i en 30 dags periode før hjertestoppet. Det er ikke begrundet, hvorfor der kun blev udvalgt bestemte lægemidler indenfor hver gruppe. I analysen blev SNRI og NaSSA grupperne slået sammen til en gruppe. Der blev desuden indsamlet oplysninger om anden samtidig sygdom og socioøkonomiske forhold. Den statistiske sammenhæng mellem hjertestop og brugen af antidepressiva blev undersøgt ud fra konditionel logistisk regression via en case-time-control model.

 

Resultater

Af 19.110 identificerede hjertestoppatienter i Danmark, var 2.913 patienter i samtidig behandling med antidepressiva i perioden 2001-2007. Medianalderen for inkluderede patienter var 70,5 år, med en interkvartil spændvidde på 59,2-79,7 år og 49,3 % af patienterne var mænd. Udvalgte demografiske oplysninger kan findes i Tabel 1. Over halvdelen af patienterne var i behandling med et SSRI og i denne gruppe var 1.481 (87 %) af patienterne i behandling med citalopram. Der var ikke forskelle i socioøkonomisk status blandt grupperne. Patienter i behandling med SSRI eller TCA havde statistisk færre indlæggelser for depression eller anden psykiatrisk lidelse og lavere tendens til at blive behandlet med antipsykotisk medicin sammenlignet med de to andre grupper.  

 

 

Tabel 1: Udvalgte demografiske oplysninger på inkluderede hjertestoppatienter

 

Alle grupper

SSRI

TCA

NaSSA/SNRI

Kombination mellem to grupper

n (%)

2.913

1.696 (58,2)

286 (9,8)

553 (19,0)

378 (13,0)

 

 Indlæggelser (%)

Depression

269 (9,2)

106 (6,3)

23 (8,0)

75 (15,6)

65 (17,2)

Psykiatrisk sygdom

753 (25,9)

367 (21,6)

60 (21,0)

183 (33,1)

143 (37,8)

 

Anden medicin (%)

Antipsykotika

667 (22,9)

326 (19,2)

64 (22,4)

166 (30,0)

111 (29,4)

Anxiolytika

1.420 (48,8)

767 (45,2)

129 (45,1)

294 (53,2)

230 (60,9)

 

 

Odds ratioer fra case-control analysen kan findes i Tabel 2. Der var overordnet en statistisk signifikant sammenhæng mellem hjertestop og brugen af antidepressiva. En delanalyse viste, at risikoen kun var signifikant forøget ved brug TCA (OR = 1,69; CI 95 % = 1,14-2,50), mens OR for SSRI, SNRI/NaSSA kombineret, samt kombinationer af to grupper var non-signifikant. Ved analyse af de enkelte lægemidler var risikoen for hjertestop udelukkende signifikant øget for brugen af citalopram (OR 1,29; CI 95 % 1,02-1,63) og nortriptylin (OR 5,14; CI 95 % 2,17-12,2).

 

 

Tabel 2: Resultater af case-control analysen

 

Odds ratio (OR) [CI 95 %]

(antal cases)

Gruppevis analyse

 

Samlet for alle grupper

1,23 [1,06-1,43]*

SSRI

1,21 [1,00-1,49]

TCA

1,69 [1,14-2,50]*

SNRI/NaSSA

1,06 [0,81-1,39]

Specifikke antidepressiva

 

Escitalopram

1,10 [0,64-1,87]     (213)

Citalopram

1,29 [1,02-1,63]*   (1481)

Sertralin

0,97 [0,56-1,69]     (243)

Paroxetin

1,08 [0,47-2,48]     (131)

Imipramin

0,95 [0,35-2,56]     (52)

Amitriptylin

1,36 [0,83-2,32]     (236)

Nortriptylin

5,14 [2,17-12,2]*   (128)

Venlafaxin

0,68 [0,38-1,22]     (177)

Mianserin

0,83 [0,47-1,50]     (208)

Mirtazapin

1,37 [0,95-1,95]     (515)

(*) = statistisk signifikant, p-værdi < 0,05

 

Diskussion

Studiets konklusioner er begrænset af et forholdsvis lille antal cases, hvor den specifikke årsag til det registrerede hjertestop ikke kendes, samt at vi i Danmark har en hyppigere brug af citalopram frem for andre antidepressiva. Den kardiotoksiske risiko ved TCA er velkendt, og det kan skyldes metodiske begrænsninger, at det tilsyneladende kun er nortriptylin, der statistisk set forøger risikoen for hjertestop. Forfatterne argumenterer for, at forskellen i risikoprofil mellem escitalopram og citalopram skyldes forskelle i kemisk struktur. Dette beror udelukkende på en teoretisk betragtning og kan ikke bekræftes med det anvendte obervationelle studiedesign.
For TCA, SSRI, SNRI og NaSSA har forfatterne udvalgt specifikke lægemidler som repræsentanter for den enkelte gruppe. Det er ikke specificeret, hvorfor man eksempelvis har undladt inklusion af fluoxetin eller clomipramin indenfor henholdsvis SSRI og TCA gruppen. Når case-control analysen finder forskel i OR for de enkelte grupper indbyrdes, kan det således ikke ekstrapoleres til at være en klasseeffekt for de antidepressiva, som ikke indgik i analysen.
Det er fornyeligt påvist, at citalopram kan give anledning til en dosisafhængig forlængelse af QT intervallet. Det ville have været relevant, hvis forfatterne havde udført en differentieret analyse af hjertestoprisikoen ud fra estimerede døgndoser af de enkelte lægemidler.
 
Institut for Rationel Farmakoterapi, 2. juli 2012.

 

Kontaktperson på IRF: Søren Ilsøe Moreno, tlf. 4488 9284, Email: sikr@dkma.dk

  

Referencer 

  1. Weeke P, Jensen A, Folke F et al. Antidepressant Use and Risk of Out-of-Hospital Cardiac Arrest: A Nationwide Case-Time-ControlStudy. Clin Pharmacol Ther. 2012 May 16. doi: 10.1038/clpt.2011.368. [Epub ahead of print]
  2. http://www.irf.dk/dk/aendrede_retningslinjer/citalopram_og_escitalopram_risiko_for_qt-forlaengelse_ved_hoej_dosis_.htm
  3. Ray, W.A., Meredith, S., Thapa, P.B., Hall, K. & Murray, K.T. Cyclic antidepressants and the risk of sudden cardiac death. Clin. Pharmacol. Ther. 75, 234–241 (2004).
  4. Cohen, H.W., Gibson, G. & Alderman, M.H. Excess risk of myocardial infarction in patients treated with antidepressant medications: association with use of tricyclic agents. Am. J. Med. 108, 2–8 (2000).
  5. http://www.dpsnet.dk/fileadmin/user_upload/menu/publikationer/2011/DenFaerdigeRapport-2011-Psykofarmaka.pdf
  6. Whang, W. et al. Depression and risk of sudden cardiac death and coronary heart disease in women: results from the Nurses’ Health Study. J. Am. Coll.Cardiol. 53, 950–958 (2009).
  7. Smoller, J.W. et al. Antidepressant use and risk of incident cardiovascular morbidity and mortality among postmenopausal women in the Women’s Health Initiative study. Arch. Intern. Med. 169, 2128–2139 (2009).

 

Anmeldelsen har været forelagt Dansk Cardiologisk Selskab:

Vi har drøftet indholdet i IRF’s anmeldelse. Vi mener, det er meget positivt, at IRF har valgt at knytte bemærkninger til et emne, som har givet anledning til debat efter at artiklen blev publiceret.

 

To mere generelle kommentarer er:

  1. Overordnet vil vi efterspørge en tydeliggørelse af IRF’s holdning, som den udtrykkes i diskussionen. Vi mener, at Weeke et al’s og andres registerstudier vedrørende QT forlængende psykofarmaka, som viser en association til øget risiko for pludselig død, er et udtryk for et signal, som vækker bekymring. En bekymring, som bør give anledning til at indskærpe vigtigheden af, at man sikrer, at der foreligger en klar terapi-indikation, før (langtids-)behandling med et QT forlængende antidepressivt lægemiddel ordineres. Et forbrug af citalopram alene på mere end 50 mio. DDD pr. år i Danmark giver et indtryk af en mere liberal administration end stoffets risikoprofil rimeliggør.
  2. Vi mener, at man kunne henvise til rapporten om ”Arytmirisiko ved brug af psykofarmaka”, som blev publiceret af Dansk Cardiologisk Selskab/Dansk Psykiatrisk Selskab i 2010 med en mindre revision i 2011 (www.cardio.dk). Rapporten med dens algoritme adresserer denne risiko og er udarbejdet som et værktøj til at mindske risikoen for alvorlig arytmi.

 


Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 30. oktober 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top