Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Antidepressiva: Negative resultater bliver ikke publiceret

Print

Antidepressiva: Negative resultater bliver ikke publiceret


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Nyt amerikansk studie viser, at den videnskabelige litteratur om moderne antidepressiva er misvisende pga. selektiv publicering af positive fund, så lægemidlernes effekt overvurderes.

 

Kort om studiet

  • Formålet med studiet var at undersøge i hvilken grad den information om et lægemiddel, som man få ved en systematisk litteratursøgning, er i overensstemmelse med den information om lægemidlet, som findes i en lægemiddelmyndigheds database.
  • Forfatterne udgik fra 74 kliniske forsøg, der omhandlede den antidepressive effekt af de 12 antidepressiva, som den amerikanske lægemiddelmyndighed FDA havde godkendt til markedsføring i perioden 1987-2004, fx citalopram, escitalopram, sertralin, mirtazapin, venlafaxin og duloxetin. Studierne blev klassificeret som positive, tvivlsomme eller negative i henhold til FDA’s vurdering.
  • 33 af 36 (92 %) negative eller tvivlsomme studier var enten ikke videnskabeligt publiceret eller publiceret med en positiv konklusion i strid med FDA’s vurdering.
  • Kun 1 af 38 positive studier var ikke publiceret.
  • Positive studier havde ca. 12 gange større sandsynlighed for at være publiceret på linie med FDA’s konklusion end ikke-positive studier (95 % CI 6,2-22,0; P<0,001).
  • I 94 % af de videnskabelige artikler fremstod resultaterne som positive. Det skal sammenlignes med kun 51 % af studierne i FDA’s analyse.
  • Effekten mod depression for de 12 antidepressiva blev vurderet 32 % højere, hvis man udgik fra den systematiske litteratursøgning, end hvis man udgik fra FDA’s  database.

Det mener IRF

  • Disse fund er stækt kritisabele, men egentlig ikke overraskende. Lignende fund er tidligere set i studier fra USA, Europa og Danmark.
  • Det er nu veldokumenteret, at den videnskabelige litteratur om moderne antidepressiva er misvisende pga. selektiv publicering og rapportering af positive fund, således at lægemidlernes effekt bliver overvurderet.
  • Der er behov for større studier om effekt og bivirkninger af antidepressiva. Studiernes protokoller bør være publiceret, før resultaterne foreligger. I den videnskabelige publikation bør man strikt fokusere på de effektmål, der blev specificeret i protokollen.
  • Det er uvist, om den her påviste publikationsbias og rapporteringsbias i samme grad er gældende også for andre lægemidler end antidepressiva. 

Baggrund

Udgangspunktet for evidensbaseret medicin skal være et klinisk relevant spørgsmål, som søges besvaret med en systematisk litteratursøgning. Men hvis det fortrinsvis er de positive resultater fra kliniske forsøg, der er publiceret, mens de negative resultater ikke går at finde i den videnskabelige litteratur, er der risiko for at resultatet af litteratursøgningen bliver misvisende.

 

Når et lægemiddelfirma ansøger om markedsføringstilladelse for et præparat hos den amerikanske lægemiddelmyndighed FDA, skal protokollerne til alle de kliniske forsøg, som firmaet vil henvise til, registreres i en database. Studieprotokollen skal beskrive præcis hvilke metoder, der vil blive brugt til at indsamle og analysere data, og det er disse præspecificerede metoder, som FDA bagefter bruger ved analyse af data. FDA fortolker resultaterne strikt efter studiets primære effektmål.

 

Forfatterne til det her anmeldte studie ville undersøge i hvilken grad den information om et lægemiddel, som man få ved en systematisk litteratursøgning, er i overensstemmelse med den information om lægemidlet, som findes i FDA’s database.

 

Metode

Forfatterne udgik fra kliniske forsøg i fase 2 og 3 for 12 antidepressiva, som FDA havde godkendt til markedsføring i perioden 1987-2004, fx citalopram, escitalopram, sertralin, mirtazapin, venlafaxin og duloxetin.

 

Fra FDA’s database trak man effekt-data ud af alle randomiserede, placebokontrollerede kliniske forsøg, som gjaldt korttidsbehandling af depression. Udfaldet i de kliniske forsøg blev klassificeret som:

  • positivt, hvis FDA havde konkluderet, at der var effekt på studiets præspecificerede primære effektmål.
  • tvivlsomt (”questionable”), hvis FDA hverken konkluderede positivt eller negativt, fx hvis der ikke var effekt på det primære effektmål men effekt på flere sekundære effektmål.
  • negativt, hvis FDA konkluderede, at der ikke var dokumenteret effekt på studiets præspecificerede primære effektmål.

Herefter lavede forfatterne en litteratursøgning i PubMed og Cochrane-databasen. De søgte også efter studier i oversigtsartiklers referencelister, og til sidst tog de kontakt til det lægemiddelselskab der havde gennemført eller sponsoreret et studie i FDA’s database og spurgte, om studiet var blevet publiceret.

 

Artikler, der hentede data fra flere studier (metaanalyser, poolede analyser m.m.) blev ekskluderet. Hvis resultaterne fra et studie var publiceret flere gange, brugte man den første publikation.

 

De fleste tidsskriftsartikler nævnte ikke begreb som ”primært effektmål” eller ”primært endepunkt”. Forfatterne identificerede i de tilfælde den effektparameter, som fremstod som primær i artiklen, eller som der blev fokuseret på i artiklen.

 

Analysen udgik fra institutionerne for psykiatri og farmakologi på et universitet i Oregon. Der var ingen ekstern finansiering. Af de 5 forfattere var der kun 1, der angav en potentiel interessekonflikt. Han havde fungeret som reviewer for FDA.

 

Resultater

  • 74 studier om de 12 antidepressiva var registreret i FDA’s database. Af disse var 23 (31 %) ikke publicerede.
  • 38 af de 74 studier (51 %) viste effekt af præparatet på det primære effektmål. 37 af disse 38 studier (97 %) var publiceret.
  • 24 studier havde et negativt resultat og 12 havde et tvivlsomt resultat, ifølge FDA. Af disse 36 studier var 22 (61 %) ikke publicerede, og 11 studier (31 %) var publiceret med en positiv konklusion – i strid med FDA’s vurdering.
  • Positive studier havde ca. 12 gange større sandsynlighed for at være publiceret på linie med FDA’s konklusion end ikke-positive studier (95 % CI 6,2-22,0; P<0,001).
  • I 94 % af de videnskabelige publikationer fremstod resultaterne som positive. Det skal sammenlignes med kun 51 % positive studier ifølge FDA’s vurdering.
  • 12.000 patienter indgik i studierne, men for 42 % af dem var resultaterne enten ikke publicerede eller publicerede på en måde, der var i strid med FDA’s konklusion.
  • Der var ikke forskel på størrelsen af de publicerede og de ikke-publicerede studier. Begge involverede mediant ca. 150 patienter.
  • I 11 videnskabelige artikler afveg man fra de præspecificerede metoder. På trods af at der ikke var statistisk signifikant forskel på det i protokollen præspecificerede primære effektmål, fokuserede alle 11 artikler på et positivt fund som om det var det primære effektmål. Det ikke-signifikante resultat på det præspecificerede primære effektmål blev enten ikke nævnt (i 9 artikler) eller underordnet det positive fund (i 2 artikler).
  • Publikationsbias blev fundet for alle 12 antidepressiva.
  • Effekten mod depression for de 12 antidepressiva blev vurderet 32 % højere, hvis man udgik fra den systematiske litteratursøgning, end hvis man udgik fra FDA’s database.

Diskussion

Stort set alle publicerede videnskabelige artikler fremhævede positive resultater, mens FDA kun fandt positiv effekt på den primære effektmarkør i halvdelen af studierne. Den selektive publicering og rapportering medførte, at størrelsen af de lægemidlernes effekt blev overvurderet med mere end 30 %.

 

Disse fund yderst kritisable, men egentlig ikke overraskende. I 2002 blev der i en analyse af FDA’s effekt-data om 6 meget brugte antidepressiva, bl.a. citalopram, sertralin og venlafaxin, konkluderet, at 80 % af effekten også sås i placebogruppen, og at forskellen mellem disse antidepressiva og placebo er klinisk negligeabel (2).

 

Selektiv publicering og rapportering af kliniske forsøg forekommer ikke kun i USA. Den svenske lægemiddelmyndighed fandt i et lignende studie, som også gjaldt antidepressiva, stort set de samme resultater; positive studier publiceres, måske endog flere gange, mens negative studier ikke publiceres, eller publiceres på en måde, så resultatet fremstår mere positivt. Forfatterne konkluderede: “Thus, any attempt to recommend a specific selective serotonin reuptake inhibitor from the publicly available data only is likely to be based on biased evidence” (3).

 

Der findes også danske data. I et kohortestudie af 102 protokoller til randomiserede forsøg godkendt af de Videnskabsetiske Komitéer for København og Frederiksberg Kommuner fandt man, at halvdelen af effektmålene var ufuldstændigt rapporteret, og det primære effektmål var blevet ændret i 62 % af publikationerne (4).

 

Det må nu anses for veldokumenteret, at den videnskabelige litteratur om moderne antidepressiva er misvisende pga. selektiv publicering og rapportering af positive fund. Lægemidlernes effekt overvurderes tilsyneladende med over 30 %, hvis man baserer sig på publicerede data. Det vides ikke, hvorvidt noget tilsvarende gælder også for studier, der sammenligner to forskellige antidepressiva, fx citalopram og escitalopram, men det virker ikke usandsynligt.

 

Det hviler nu et tungt ansvar på det psykiatriske videnskabelige samfund, på de videnskabelige tidsskrifter og på alle de læger, der ordinerer antidepressiva, at arbejde for:

  • at vi i fremtiden får større kliniske forsøg om effekten af antidepressiva
  • at forsøgsprotokollerne bliver publiceret i forvejen
  • at resultaterne bliver publiceret uanset udfald
  • og at publikationerne fokuserer på de metoder og de effektmål, der blev specificeret som primære effektmål i protokollen.

Forbruget af antidepressiva er steget med ca. 20 % det seneste år og svarer nu til, at hver 15. dansker tager en defineret døgndosis pr. dag hele året (6). Med tanke på, at de videnskabelige publikationer tilsyneladende giver et for optimistisk billede af antidepressivas effektivitet (1), og at effekten på depression, udover placeboeffekten, tilsyneladende er ret lille (2) og muligvis delvist kan forklares af ineffektiv blindning i studierne (5), må man spørge, om denne fortsatte stigning er rationel for patienter, samfund og den fortsatte udvikling af vigtig viden på området.

 

Gælder problemet kun antidepressiva? Det kan vi ikke sikkert svare på, idet der ikke findes tilsvarende studier for andre lægemidler. I forbindelse med studieanmeldelser har IRF dog flere gange erfaret, at der bliver fokuseret på et andet resultat end det primære effektmål (se fx studieanmeldelserne om ASCOT-BPLA (7), PROactive (8), og IDEAL (9).

 

Publikationsbias og rapporteringsbias er væsentlige problemer, som kun kan løses ved en fælles indsats.

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Referencer

  1. Turner EH, Matthews AM, Linardatos E et al. Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. N Engl J Med 2008;358:252-60.
  2. Kirsch I, Moore TJ, Soboria A et al. The Emperor's New Drugs: An Analysis of Antidepressant Medication Data Submitted to the U.S. Food and Drug Administration. Prevention & Treatment 2002, 5, Article 23.
  3. Melander H, Ahlqvist-Rastad J, Meijer G et al. Evidence b(i)ased medicine--selective reporting from studies sponsored by pharmaceutical industry: review of studies in new drug applications. BMJ 2003;326:1171-3.
  4. Chan AW, Hróbjartsson A, Haahr MT et al. Empirical evidence for selective reporting of outcomes in randomized trials: Comparison of protocols to publications. JAMA 2004;291:2457-65.
  5. Moncrieff J, Wessely S, Hardy R. Active placebos versus antidepressants for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 1. Art. No.: CD003012. DOI: 10.1002/14651858.CD003012.pub2.
  6. www.ordiprax.dk
  7. http://www.irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/studieanmeldelse_ascot_96_bpla_.htm
  8. http://www.irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/studieanmeldelse_proactive.htm
  9. http://www.irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/ideal.htm

Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top