Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Analog substitution - kliniske og økonomiske resultater

Print

Analog substitution - kliniske og økonomiske resultater


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

  • Studiet vurderede de kliniske og økonomiske resultater af analog substitution fra atorvastatin til simvastatin hos 70 patienter med dyslipidæmi og fra losartan til candesartan hos 115 patienter med hypertension i en engelsk almen lægepraksis.
  • Der sås ingen nye tilfælde af hverken iskæmisk hjertesygdom eller cerebrovaskulære hændelser 10 måneder efter substitutionen.
  • En analyse af brugt arbejdstid, udgifter til breve, blodprøver og lægemidler viste en netto besparelse på £ 26.089, svarende til ca. 290.000 kr.

Det mener IRF

  • IRF anbefaler substitution mellem veldokumenterede analoge lægemidler, bl.a. vejledt af Den Nationale Rekommandationsliste.
  • Studiet bekræfter, at skift mellem de valgte analoger ikke har uønskede kliniske konsekvenser for omhyggeligt udvalgte patienter.
  • IRF anbefaler, at 10 mg atorvastatin substitueres med 40 mg simvastatin, også ved primær profylakse. 
    Atorvastatin er velindiceret til patienter, der ikke når behandlingsmålene på 40 – 80 mg simvastatin, eller ikke tåler simvastatin.
  • De besparelser der blev opnået i studiet, kan ikke direkte overføres til dansk praksis. 
  • Idet 40 mg simvastatin er ca. 10 kr. billigere per tablet i forhold til 10 mg atorvastatin, er det højst sandsynligt, at analog substitution i dette tilfælde kan medføre en netto besparelse for både patienten og samfundet, uden at patientens sikkerhed kompromitteres.
  • 16 mg candesartan er på nuværende tidspunkt ca. 5 kr. billigere per tablet end 100 mg losartan, men dette forhold ændres formentlig i løbet af det næste års tid, når patentet på Cozaar (losartan) udløber.

Baggrund

Analog substitution er hyppigt til debat og er stadig et kontroversielt emne. Indenfor hyperkolesterolæmi- og hypertensionsbehandlingen er mange dog efterhånden enige om, at de forskellige statiner – i afstemte dosisforhold – har samme gunstige effekt på forekomsten af iskæmisk hjertesygdom og cerebrovaskulære hændelser, og at der for angiotensin 2-antagonisternes vedkommende også er tale om en klasseeffekt i forhold til de nævnte effektmål. For statinernes vedkommende kan der hos enkelte patienter være kontraindikationer, interaktioner og andre forhold, der taler imod analog substitution.

 

Et industri-sponsoreret, retrospektivt studie (Raal 2004) af 100 patienters skift fra atorvastatin til simvastatin i dosis-forholdet 1:2 viste, at det gennemsnitlige total-kolesterol steg fra 5,00 mmol/l før skiftet til 5,19 mmol/l efter skiftet (p=0,010). Af de 70, som var velregulerede før skiftet, var 54 det stadig efter skiftet, hvorimod 16 patienters LDL-niveau steg efter skift til simvastatin. Af de 30, som var dysregulerede på atorvastatin, opnåede 8 det ønskede LDL-niveau efter skift til simvastatin. Effekten blev kun vurderet på baggrund af surrogat-parametre, ikke på hårde endepunkter. Forfatteren konkluderede, at analog substitution kræver individuel dosistitrering med monitorering af lipid-niveauer og bivirkninger.

 

Studiet her (Usher-Smith 2007) er et af få, hvor effekten af et skift mellem to analoger vurderes på forekomsten af kliniske hændelser.

Metode

I en engelsk almen praksis med 5 læger og 9050 patienter identificeredes samtlige patienter i behandling med 10 eller 20 mg atorvastatin og alle i behandling med losartan uanset dosis.

 

Den til praksis knyttede kliniske farmaceut screenede alle patienter i behandling med atorvastatin og ekskluderede patienter med 

  • total kolesterol > 5 mmol/l på 10 mg atorvastatin eller total kolesterol > 4,6 mmol/l på 20 mg atorvastatin
  • tidligere behandling med simvastatin, der ikke medførte den ønskede kolesterol-reduktion
  • samtidig brug af warfarin eller amiodaron
  • kronisk nyresvigt
  • tidligere organtransplantation.

Lægerne screenede herefter de ikke-ekskluderede for yderligere medicinske, sociale eller administrative grunde til, at de ikke var egnede til at deltage i studiet.

 

Farmaceuten screenede også samtlige losartan-behandlede og ekskluderede patienter

  • der ikke tidligere havde været i behandling med ACE-hæmmer
  • med dokumenterede bivirkninger ved tidligere brug af candesartan.

Lægerne ekskluderede yderligere som ovenfor.

 

De inkluderede patienter fik tilsendt et brev, der forklarede det foreslåede medicinskift og blev opfordret til at kontakte lægen med eventuelle spørgsmål.


Medmindre patienten kontaktede lægehuset og modsatte sig substitutionen, blev recepterne ændret, således at patienten ved næste afhentning af medicin på apoteket fik udleveret simvastatin eller candesartan.

 

Losartan blev substitueret til candesartan i dosis-forholdet 25:4 mg. Atorvastatin blev substitueret til simvastatin i dosisforholdet 10:20 mg ved primær profylakse, 10:40 mg ved sekundær profylakse og 20:40 mg uanset indikation. Én af lægerne valgte dog at substituere i forholdet 10:20 mg ved både primær og sekundær profylakse.

 

De inkluderede patienters journaler blev gennemgået for baseline-værdier for total-kolesterol eller blodtryk, fastlagt som gennemsnittet af de to foregående, stabile værdier. Nye målinger blev foretaget 3 – 4 måneder efter substitutionen. Ti måneder efter substitutionen blev alle deltagende patienters journaler gennemgået for nye tilfælde af iskæmisk hjertesygdom eller cerebrovaskulære hændelser.

 

De deltagende patienter fik tilsendt et spørgeskema, hvori de blev spurgt om deres holdninger til substitutionen.

Efter undersøgelsens afslutning blev alle ekstra udgifter og de opnåede besparelser på lægemiddelbudgettet gjort op.

Resultater

Der fandtes i klinikken 122 patienter i behandling med atorvastatin. Farmaceuten ekskluderede 43 og lægerne yderligere 9. De hyppigste eksklusionsårsager var utilstrækkelig kolesterol-reduktion på atorvastatin, simvastatin-intolerans eller tidligere utilstrækkelig simvastatin-behandling. Ingen af patienterne modsatte sig substitution, og 70 patienters behandling med atorvastatin blev fra juni til september 2005 substitueret med simvastatin. Én patient udviklede natlige visuelle symptomer, som blev tilskrevet simvastatin, og blev derfor skiftet tilbage til atorvastatin. Således substitueredes 69 patienters statin-behandling. Af disse opnåedes før- og efter-kolesterolværdier for de 61:

 

De gennemsnitlige totale serumkolesterolkoncentrationer (SD) var

  • før substitutionen: 4,07 mmol/l (0,55)  
  • efter substitutionen: 4,10 mmol/l (0,73).

Der var ingen statistisk signifikant forskel mellem før- og efter-værdierne (p = 0,66). Der sås en betydelig inter-individuel variation i responset: Total-kolesterol steg hos 30 af de inkluderede, var uændret hos 1 og faldt hos 29. Total-kolesterol var over 5,0 mmol/l hos 3 patienter før skiftet – efter skiftet hos 6.
Der sås ingen nye tilfælde af hverken iskæmisk hjertesygdom eller cerebrovaskulære hændelser 10 måneder efter substitutionen.

 

Af losartan-behandlede fandtes 137. Tre havde ikke været i behandling med ACE-inhibitor og blev skiftet til ramipril. Yderligere 13 blev ekskluderet, primært af administrative eller sociale grunde. Endelig ønskede 6 patienter ikke at indgå i studiet. De resterende 115 patienter skiftede behandling fra losartan til candesartan i løbet af august – oktober 2005. Efterfølgende fik én patient brystsmerter (61 dage efter substitutionen) og skiftede tilbage, én patients blodtryk var ikke tilstrækkeligt lavt og blev skiftet tilbage til losartan (204 dage efter første skift) og yderligere 5 skiftede tilbage af mere subjektive årsager. Af de 115 opnåedes før- og efter-værdier for de 98, som inddeltes i 3 risikogrupper, baseret på patienternes øvrige tilstand:

 

  Systolisk/diastolisk blodtryk (SD) før skift Systolisk/diastolisk blodtryk (SD) efter skift
Diabetes (22)  137,4 mm Hg (12,5) / 77,0 mm Hg (4,9)   137,0 mm Hg (17,4) / 73,5 mm Hg (6,7)
Kardiovaskulær sygdom (23) 134,1 mm Hg (13,7) / 75,6 mm Hg (6,4)  133,7 mm Hg (15,2) / 70,6 mm Hg (8,9)
Raske (53) 141,9 mm Hg (12,9) / 80,8 mm Hg (7,4)  137,2 mm Hg (13,5) / 79,5 mm Hg (7,3)

 

   
Man så i grupperne med diabetes og tidligere kardiovaskulær sygdom statistisk signifikante fald i de gennemsnitlige diastoliske blodtryk (p = 0,03 og 0,009). I gruppen uden diabetes eller kardiovaskulær sygdom sås et statistisk signifikant fald i det systoliske blodtryk (p = 0,01).

 

10 måneder efter substitutionen havde én diabetisk patient haft to cerebrovaskulære hændelser hhv. 287 dage og 311 dage efter substitutionen. Patientens blodtryk var dog uændret efter substitutionen, og det blev konkluderet, at hændelserne sandsynligvis ikke var begrundet heraf.

 

Kun 37 % af de deltagende patienter svarede på det udsendte spørgeskema, hvorfor der ikke blev lavet kvantitative analyser af svarene.

 

En analyse af brugt arbejdstid, udgifter til breve, blodprøver og lægemidler viste en netto besparelse på £ 26.089, svarende til ca. 290.000 kr.

Diskussion

Studiets store styrke er effektmålene, som er hårde og klinisk relevante. En anden styrke er den omhyggelige selektion af de patienter, der er egnede til analog substitution i de enkelte tilfælde. Ingen vil formentlig længere argumentere for automatisk og rigid substitution – der skal altid, som her, ligge en individuel vurdering til grund for skiftet. Om kriterierne skal være som her i studiet kan diskuteres, men at selektionen er velovervejet og omhyggelig, hersker der ingen tvivl om. Den store svaghed er opfølgningstiden, som med sine 10 måneder må siges at være kort i forhold til de opfølgningstider, der er set i de store statin- og hypertensionsstudier. Desuden er det beklageligt, at studiet ikke er blindet eller randomiseret, hvilket relativt let kunne være gjort. Ved et non-inferiority design kunne man statistisk have vist, hvorvidt analog substitution stiller patienterne væsentligt ringere end behandling med det oprindelige præparat.

 

Det fremgår ikke af artiklen, om patienterne kunne figurere i begge substitutionsgrupper. Man må formode, at der har været et vist overlap mellem de patienter, der er i antihypertensiv behandling og de, der behandles med statiner.

 

I 2005 blev der i primærsektoren i Danmark udskrevet 23.826.000 Definerede Daglige Døgndoser (DDD) atorvastatin, hver svarende til 10 mg. Til sammenligning blev der udskrevet, hvad der svarer til 53.059.500 simvastatindoser à 40 mg. Hvis halvdelen af atorvastatindoserne blev substitueret med simvastatin, ville den direkte besparelse alene på lægemiddeludgifterne være på ca. 120 millioner kr. per år. Penge, som kunne bruges mere hensigtsmæssigt andre steder i sundhedssektoren.

 

IRF anbefaler substitution mellem veldokumenterede analoge lægemidler, bl.a. vejledt af Den Nationale Rekommandationsliste.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer

Molden E & Westergren T. Interaksjonsrisiko ved statinbytte. Tidsskr Nor Lægeforen 2007; 127: 428-31.

 

Raal FJ. A single-centre retrospective observational study to evaluate the change in total cholesterol and LDL cholesterol in hyperlipidaemic patients switched from atorvastatin to simvastatin. Cardiovasc J South Afr 2004; 15: 118-23.

 

Rasmussen S. Lipidsænkende behandling. Rationel Farmakoterapi 2006; 11


Usher-Smith JA, Ramsbottom T, Pearmain H & Kirby M: Evaluation of the cost savings and clinical outcomes of switching patients from atorvastatin to simvastatin and losartan to candesartan in a Primary Care setting. Int J Clin Pract 2007; 61: 15-23.

 

Den Nationale Rekommandationsliste: Rekommandationer for lipidsænkende lægemidler (C10) http://www.irf.dk/dk/rekommandationsliste/baggrundsnotater/lidpidsaenkende_laegemidler/baggrundsnotat_for_lipidsaenkende_laegemidler_c10.htm

 

DSAMs Kliniske vejledning: Forebyggelse af iskæmisk hjerte-kar-sygdom i almen praksis 2007
http://www.dsam.dk/files/9/iskaemisk_hjerte_kar_sygdom_2007.pdf

 


 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top