Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv ALLHAT: Thiazid-diuretica – bedste blodtryksmedicin også ved metabolisk syndrom?

Print

ALLHAT: Thiazid-diuretica – bedste blodtryksmedicin også ved metabolisk syndrom?


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


 

27-02-08

 

En ny analyse af data fra verdens største blodtryksstudie (ALLHAT) tyder på, at blodtryksbehandling med tiazider på trods af negative metaboliske effekter beskytter patienterne bedre mod kardiovaskulær sygdom end ACE-hæmmere og alfa-blokkere. Det gælder uanset, om der samtidigt foreligger metabolisk syndrom eller ej.

 

IRF mener, at blodtrykssænkningen i sig selv er det afgørende ved antihypertensiv behandling. Tiazider er god blodtryksmedicin - også ved metabolisk syndrom og diabetes.

 

Kort om studiet

  • Forfatterne analyserede data fra verdens største randomiserede blodtryksstudie ud fra patienternes race og forekomst af metabolisk syndrom (1).
  • Et tiazidlignende præparat blev sammenlignet med en calcium-antagonist, en ACE-hæmmer og en alfa-blokker.
  • Der var ingen signifikant forskel i studiets primære endepunkt (ikke-letal MI eller letal koronar hjertesygdom) uanset om der forelå metabolisk syndrom.
  • Både hos patienter med og uden metabolisk syndrom sås fordele i sekundære endepunkter med klortalidon på trods af, at S-kolesterol og faste-glukose var højest  hos de klortalidonbehandlede.
  • Risikoen for hjertesvigt var generelt lavest i klortalidongruppen

Det mener IRF

  • Blodtrykssænkningen i sig selv er det afgørende ved antihypertensiv behandling.
  • De metaboliske ”bivirkninger” af thiazider har formentlig ingen klinisk betydning ved blodtryksbehandling med de anbefalede lave doser.
  • Tiazider nedsætter blodtrykket - også ved metabolisk syndrom og diabetes.

Baggrund

Verdens største randomiserede blodtryksstudie – ALLHAT – blev oprindeligt publiceret i 2002. Det viste, at et tiazidlignende diureticum – klortalidon - havde lige så god effekt på kliniske endepunkter som nyere antihypertensiva, herunder en ACE-hæmmer, en calciumantagonist og en alfa-blokker. I nogle af sammenligningerne (sekundære endepunkter) var klortalidon endog signifikant bedre end især ACE-hæmmeren (2).

 

ALLHAT er et enestående hypertensionsstudie dels pga. sin størrelse (42.000 patienter), dels fordi det hovedsageligt blev finansieret med offentlige midler fra det amerikanske National Heart, Lung and Blood Institute. I et europæisk perspektiv kan resultaterne fra ALLHAT dog muligvis være misvisende, fordi ALLHAT inkluderede en stor andel afro-amerikanere (ca. 35 %). Det er velkendt, at ACE-hæmmere har en dårligere blodtrykssænkende effekt hos afro-amerikanere end hos caucasiere.

 

Der har traditionelt været en skepsis mod tiazid-diuretika ved diabetes mellitus pga. de metaboliske bivirkninger, herunder tendens til stigning i blodsukker, triglycerider og kolesterol. I vejledninger fra både DSAM og Dansk Hypertensionsselskab angives ACE-hæmmere og Angiotensin-II-antagonister som førstevalg som blodtryksbehandling til diabetespatienter med forhøjet blodtryk.

 

I det her anmeldte studie blev der lavet subgruppe-analyser af ALLHAT-studiet baseret på patientens race (afro-amerikanere og ikke-afro-amerikanere ) og forekomsten af metabolisk syndrom.

 

Metode

ALLHAT inkluderede 42.000 patienter over 55 år med hypertension og yderligere mindst en risikofaktor for hjerte- karsygdom. Patienterne blev randomiseret til behandling med enten:

  • klortalidon (et tiazidlignende diureticum)
  • amlodipin (en calcium-antagonist)
  • lisinopril (en ACE-hæmmer)
  • eller doxazosin (en alfa-blokker).

Studiet var dobbelt-blindet. Ved utilstrækkelig blodtrykskontrol blev der i første omgang lagt atenolol oveni den blindede behandling. Klortalidon blev sammenlignet med hver af de tre øvrige lægemidler, mens disse ikke blev sammenlignet indbyrdes.

 

Studiets primære endepunkt var ikke-letal myokardieinfarkt (MI) og letal koronar hjertesygdom.

 

Sekundære effektmål var mortalitet uanset årsag, apopleksi, koronare hændelser (det primære endepunkt, koronar revaskularisering, hospitalisering pga. angina pectoris) og kardiovaskulære hændelser (koronare hændelser, apopleksi, angina pectoris, hjertesvigt og perifer arteriel sygdom). Terminal nyresygdom (dialyse, nyretransplantation eller død i nyresygdom), og komponenterne i de sammensatte sekundære endepunkter var også præspecificerede. Alle data blev analyseret efter Intention to treat-princippet.

 

Forfatterne til det her anmeldte studie har nu analyseret data fra ALLHAT ud fra 4 subgrupper af patienter nemlig:

  • Afro-amerikanere med metabolisk syndrom
  • Afro-amerikanere uden metabolisk syndrom
  • Ikke-afro-amerikanere med metabolisk syndrom
  • Ikke-afro-amerikanere uden metabolisk syndrom

Metabolisk syndrom defineredes som mindst 2 af følgende faktorer:

  • faste-glukose > ca. 5,6
  • kke-fastende glukose > ca. 11,2
  • Body mass index > 30
  • forhøjede triglycerider
  • lav HDL.

Ikke-afro-amerikanere - ¼ stammede fra Latinamerika (”hispanics”). Kun 5 % havde anden (formentlig asiatisk) etnisk tilhørighed (2).

 

Studiet var finansieret af det amerikanske National Heart, Lung and Blood Institute og af Pfizer, der markedsførte calciumantagonisten og alfa-blokkeren. National Heart, Lung and Blood Institute (men angiveligt ikke Pfizer) deltog i design og gennemførelse af studiet, analyse og fortolkning af data og godkendelse af manuskriptet.

 

Resultater

Godt 37.000 patienter kunne inkluderes i analyserne. 54,4 % opfyldte kriterierne for metabolisk syndrom.

 

Vi fokuserer her, hvis ikke andet angives, på resultaterne i subgrupperne af Ikke-afro-amerikanere, som udgjorte knap 2/3. Af disse havde 15.750 metabolisk syndrom. Ca. 50 % af patienterne med metabolisk syndrom, og knap 20 % af patienterne uden metabolisk syndrom, havde diabetes.

 

Blodtryksreduktionen var ligeværdig med alle fire lægemidler, uanset om der forelå metabolisk syndrom. S-kolesterol og faste-glukose var højest i klortalidon-gruppen. Doxazosin havde den mest ”gunstige” metaboliske profil (lavest kolesterol og faste-glukose).

 

Der var ingen signifikant forskel i studiets primære endepunkt (ikke-letal MI eller letal koronar hjertesygdom) mellem præparaterne uanset om der forelå metabolisk syndrom.

 

Der var derimod forskelle i nogle sekundære og andre præspecificerede endepunkter (alle sammenligninger gælder de ikke-sorte patienter):

Calcium-antagonist (amlodipin) vs. tiazid (klortalidon)

  • Hos patienter med metabolisk syndrom var der signifikant større risiko for hjertesvigt (hazard ratio (HR) 1,25; 95 % konfidensinterval (CI) 1,06-1,47), men signifikant lavere risiko for apopleksi (HR 0,80; 95 % CI 0,64-0,99) i amlodipingruppen.
  • Hos patienter uden metabolisk syndrom var der signifikant øget risiko for hjertesvigt (HR 1,48; 95 % CI 1,18-1,87) i amlodipingruppen.

ACE-hæmmer (lisinopril) vs. tiazid (klortalidon)

  • Hos patienter med metabolisk syndrom var der signifikant større risiko for kardiovaskulære hændelser (HR 1,10; 95 % CI 1,02-1,19) og hjertesvigt (HR 1,20; 95 % CI 1,01-1,41) i lisinoprilgruppen.
  • Der var ingen signifikante forskelle hos patienter uden metabolisk syndrom.

Alfa-blokker (doxazosin) vs. tiazid (klortalidon)

  • Hos patienter med metabolisk syndrom var der signifikant større risiko for kardiovaskulære hændelser (HR 1,18; 95 % CI 1,08-1,30) og hjertesvigt (HR 1,82; 95 % CI 1,51-2,19) i doxazosingruppen. 
  • Hos patienter uden metabolisk syndrom var der ligeledes signifikant større risiko for kardiovaskulære hændelser (HR 1,14; 95 % CI 1,01-1,30) og hjertesvigt (HR 1,83; 95 % CI 1,38-2,44) i doxazosingruppen. 

Der var ingen signifikante forskelle mellem præparaterne i risikoen for terminal nyresygdom hos ikke-afro-amerikanere med eller uden metabolisk syndrom. Hos afro-amerikanere med metabolisk syndrom var risikoen for terminal nyresvigt højere for lisinopril end klortalidon (HR 1,70; 95 CI 1,13-2,55).

 

Fordelene med klortalidon var generelt mere udtalte hos afro-amerikanere end hos ikke-afro-amerikanere.

 

Man kan ikke beregne absolut risikoreduktion eller numbers needed to treat ud fra de data, der bliver rapporteret i artiklen.

 

Diskussion

Artiklen bør tages med et gran salt, fordi det drejer sig om nye subgruppe-analyser, som ikke oprindeligt var planlagt. Hovedresultatet er, at der ikke var forskel mellem præparaterne i studiets primære endepunkt. Alligevel er forskellene i sekundære endepunkter interessante, fordi de tyder på, at der er fordele ved at anvende tiazider som blodtryksbehandling også ved metabolisk syndrom.

 

På trods af de (formodet) gunstige metaboliske effekter på S-kolesterol og glukose-regulering af alfa-blokkeren og ACE-hæmmeren kunne der ikke påvises fordele sammenlignet med tiazid-præparatet i nogen effektparameter, uanset om patienterne var afro-amerikanere eller ikke-afro-amerikanere, og uanset om der forelå metabolisk syndrom. Omvendt blev der påvist fordele for tiazid-præparatet i flere af analyserne.

 

Forfatterne formoder, at den fundne grænsesignifikante fordel i apopleksirisiko for amlodipin sammenlignet med klortalidon hos ikke-afro-amerikanere med metabolisk syndrom var en statistisk tilfældighed pga. de multiple analyser. Blandt afro-amerikanere med metabolisk

 

syndrom sås ingen tendens til forskel (HR 1,01; 95 % CI 0,77-1,33), og hos ikke-afro-amerikanere uden metabolisk syndrom var der en tendens flere apopleksier i amlodipingruppen (HR 1,13; 95 % CI. 0,86-1,49).

 

Når det gælder hjertesvigt sås signifikante fordele for klortalidon i 10 af de 12 sammenligninger (dvs. sammenligning med hvert af de tre øvrige lægemidler for afro-amerikanere /ikke- afro-amerikanere med/uden metabolisk syndrom). Det er usandsynligt, at det skulle dreje sig om en tilfældig statistisk variation, og det kan næppe forklares af den diuretiske virkning. Doseringen af klortalidon var lav, svarende til ¼ -½ Centyl (1,25-2,5 mg bendroflumetiazid) daglig.

 

Normalt foretrækkes ACE-hæmmere frem for tiazid-diuretika ved metabolisk syndrom. Resultaterne fra ALLHAT udfordrer denne praksis. For ikke-afro-amerikanere med metabolisk syndrom var der signifikant større risiko for hjertesvigt i ACE-hæmmer-gruppen, og for afro-amerikanere med metabolisk syndrom var der signifikant større risiko for både koronar hjertesygdom, kardiovaskulær sygdom, hjertesvigt og terminal nyresvigt.

 

Det er overhovedet udfordrende for gængse opfattelser, at et tiazid, tilsyneladende ifølge ALLHAT, beskytter patienter med fx type 2-diabetes bedre mod hjertesvigt og terminal nyresygdom end en ACE-hæmmer. Det er ikke første gang, IRF refererer studier, der ikke finder fordele ved ACE-hæmmere/AT-II-antagonister hos diabetikere, men til gengæld fremhæver betydningen af effektiv blodtryksbehandling også med anvendelse af disse (3)

 

Kan man bruge thiazid-diuretika også ved nedsat nyrefunktion? Det er velkendt, at den diuretiske virkning hurtigt aftager ved faldende kreatininclearance, men hvad med den blodtrykssænkende effekt? I en anden analyse af ALLHAT-materialet er det vist, at klortalidon beskytter nyrerne nøjagtigt lige så godt som amlodipin og lisinopril hos blodtrykspatienter med moderat nedsat nyrefunktion (clearance < 60 ml/min/1,73 m2) (4).

 

Tiaziderne har et rygte om metaboliske bivirkninger. Således angives hypokaliæmi, hyperglykæmi og forhøjet S-Urat alle som ”meget almindelige bivirkninger” (> 10 %) på www.medicin.dk. Men ved de lave doser, der i dag anbefales, er det usikkert, om de metaboliske bivirkninger egentlig har nogen klinisk betydning. I ALLHAT blev der ikke givet rutinemæssig kaliumsubstitution, og kun hver 12. patient i tiazidgruppen ( og hver 25. i amlodipingruppen) blev ordineret ekstra kalium (2). Faste-glukose var højest i tiazid-gruppen og lavest i alfa-blokker-gruppen, men forskellen var kun 0,7 mmol/l, svarende til 0,16 % HbA1c (1). Det er påfaldende, at det i ALLHAT gik dårligst for de patienter, der blev randomiseret til de antihypertensiva, som havde den ”gunstigste” metaboliske profil (alfa-blokkeren og ACE-hæmmeren).

 

I en langtidsopfølgning af SHEP-studiet (14,3 års opfølgning) fandt man, at de patienter i placebogruppen, der udviklede diabetes, havde en dårligere kardiovaskulær prognose, men det samme gjaldt ikke for de patienter i tiazidgruppen, der udviklede diabetes. Tiazidbehandling reducerede mortaliteten markant hos diabetes-patienterne (5).

 

IRF mener, at blodtrykssænkningen i sig selv er det afgørende ved antihypertensiv behandling. Dertil er det formentlig en fordel, at præparaterne har en lang virkningsvarighed, så at blodtrykssænkningen ikke varierer for meget over døgnet, og at blodtrykket fortsat er reguleret, hvis patienten glemmer at tage medicinen i nogle dage. Tiazider og calciumantagonisten amlodipin har forholdsvis lang virkningsvarighed (ca. 1 uge), mens de øvrige calciumantagonister, betablokkere, ACE-hæmmere og AII-antagonister generelt har kortere virkningsvarighed (ca. 1 døgn).

 

Tiazider er, ifølge IRF, god blodtryksmedicin med veldokumenteret effekt, få bivirkninger og lang virkningsvarighed. De er velindicerede også hvis der udover hypertension foreligger metabolisk syndrom og/eller diabetes.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer

  1. Wright JT Jr, Harris-Haywood S, Pressel S et al. Clinical outcomes by race in hypertensive patients with and without the metabolic syndrome: Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Arch Intern Med 2008;168:207-17.
  2. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981-97. Erratum in: JAMA 2003;289:178, JAMA 2004;291:2196.
  3. http://www.irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/ace-haemmere_og_at-ii-antagonister_.htm
  4. Rahman M, Pressel S, Davis Br, et al. Renal outcomes in high-risk hypertensive patients treated with an angiotensin-converting enzyme inhibitor or a calcium channel blocker vs a diuretic: a report from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Arch Intern Med 2005;165:936-46.
  5. Kostis JB, Wilson AC, Freudenberger RS et al.; SHEP Collaborative Research Group. Long-term effect of diuretic-based therapy on fatal outcomes in subjects with isolated systolic hypertension with and without diabetes. Am J Cardiol 2005;95:29-35.

Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top