Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv ADVANCE undersøgelsen

Print

Lavere blodsukker mindsker risikoen for nyreskader ved type 2-diabetes.
ADVANCE undersøgelsen.


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Konklusion

I en randomiseret undersøgelse af intensiv behandling af type 2-diabetes versus standardbehandling er der fundet nedsat forekomst af det kombinerede endepunkt makrovaskulære og mikrovaskulære tilfælde i den intensivt behandlede gruppe. Den vigtigste årsag til dette var reduktion af nefropati. Der blev ikke fundet statistisk signifikant forskel i samlet død eller i kardiovaskulære tilfælde i de to grupper.

 

Kort om studiet

  • Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Dianicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) undersøgelsen er en multinational undersøgelse.
  • 11.140 patienter med type 2-diabetes blev randomiseret til intensiv blodsukkersænkende behandling med målet HbA1c ≤6,5 % eller til standardbehandling med HbA1c niveau defineret af lokale guidelines. Patienterne havde ved undersøgelsens start en gennemsnitlig HbA1c på 7,5 %.
  • Det primære sammensatte endepunkt var makrovaskulære og mikrovaskulære hændelser. Makrovaskulære hændelser omfattede kardiovaskulær død samt ikke-letal myokardieinfarkt og apopleksi. Mikrovaskulære hændelser omfattede ny eller forværret nefropati eller retinopati. Nefropati blev defineret som urin albumin/kreatinin-ratio over 300 µg per mg kreatinin eller nyresvigt. Patienterne blev fulgt i 5 år. Gennemsnitlig HbA1c var 6,48 i den intensivt behandlede gruppe og 7,24 i gruppen med standardbehandling.
  • Det primære endepunkt forekom signifikant sjældnere i den intensive behandlede gruppe hovedsagelig pga. en lavere risiko for nefropati/forværring af nefropati (absolut risikoreduktion 1,1 %, NNT 91 i 5 år).
  • Patienterne blev fulgt i 5 år.
  • Ved undersøgelsens afslutning fandt man i den intensivt behandlede gruppe signifikant nedsat primært endepunkt, men der var ikke statistisk signifikant forskel i samlet død eller i kardiovaskulære tilfælde (makrovaskulære komplikationer) i de to grupper.

Det mener IRF

  • Intensiv blodsukkersænkende behandling mindsker risikoen for nefropati, men påvirker tilsyneladende ikke risikoen for makrovaskulære komplikationer.

Baggrund

Prævalensen af diabetes er stigende på verdensplan og de fleste mennesker med diabetes vil dø af eller blive invaliderede af vaskulære komplikationer. Prospektive undersøgelser har vist association mellem blodsukker og HbA1c og risiko for vaskulære tilfælde, men randomiserede undersøgelser, som vurderede effekten af glykæmisk kontrol hos diabetikere har givet inkonsistent evidens for effekt på storkarsygdom.

 

ADVANCE undersøgelsen blev designet til at vurdere effekten på makrovaskulære og mikrovaskulære komplikationer af at nedsætte HbA1c til ≤6,5 % hos patienter med type 2-diabetes.

 

Metode

ADVANCE undersøgelsen blev sponsoreret af Servier og af National Health and Medical Research Council of Australia. Sponsorerne havde angiveligt ingen indflydelse på dataindsamling, analyse eller fortolkning.

 

Patienter, som efter 30 års alderen havde fået stillet diagnosen type 2-diabetes, kunne indgå i undersøgelsen, hvis de var over 55 år, tidligere havde haft makrovaskulær eller mikrovaskulær sygdom eller havde mindst en anden risikofaktor for karsygdom. Patienterne i den intensivt behandlede gruppe fik gliclazid i stigende doser og derefter suppleret med metformin, glitazon, acarbose eller insulin.

 

Patienternes karakteristik og behandling ses i Tabel 1 og 2.

 

Tabel 1. Karakteristik af patienterne i ADVANCE.
   Undersøgelsens start
Intensiv n=5.571    
Undersøgelsens start
Standard n=5.569
Efter opfølgning
Alder, år  66  66
Kvinder  2.376 (42,6 %)  2.357 (42,3 %)
Makrovaskulær sygdom  1.794 (32,2 %)  1.796 (32,3 %)
Mikrovaskulær sygdom 571 (10,3 %) 584 (10,5 %)  Intensiv  Standard
Gennemsnit HbA1c   7,51  7,52  6,53  7,30
LDL kolesterol mmol/l  3,12  3,11  2,64 2,65
HDL kolesterol  1,26  1,25  1,24 1,25
Vægt kg 78,2 78,0 78,1 77,0
Rygning  793 (14,2 %)  757 (13,6 %)  385 (8,3 %)  350 (7,8 %)
Systolisk BT  145  145  135,5  137,9

 

Tabel 2. Medicinsk behandling.
   Undersøgelsens start
Intensiv
 Undersøgelsens start
Standard
Efter opfølgning
Intensiv
Efter opfølgning
Standard
Gliclazid 422 (  7,6 %) 443 (  8,0 %) 4.209 (90,5 %) 80 (  1,6 %)
Andre sulfonylureider 3.578 (64,2 %) 3.513 (63,1 %) 89 (  1,9 %) 2.606 (57,1 %)
Metformin 3.397 (61,0 %) 3.355 (60,2 %) 3.455 (73,8 %) 3.057 (67,0 %)
Glitazoner 201 (  3,6 %) 206 (  3,7 %) 788 (16,8 %) 495 (10,9 %)
Acarbose 512 (  9,2 %) 448 (  8,0 %) 891 (19,1 %) 576 (12,6 %)
Nateglinid* 103 (  1,8 %) 84 (  1,5 %) 58 (  1,2 %) 127 (  2,8 %)
Insulin 82 (  1,5 %) 77 (  1,4 %)  1.953 (40,5 %)  1.142 (24,1 %)
Acetylsalicylsyre 2.460 (44,2 %) 2.435 (43,7 %)  2.665 (57,0 %)  2.503 (54,9 %)
Statin 1.554 (27,9 %)  1.592 (28,6 %)  2.131 (45,6 %)  2.174 (47,7 %)
* Ikke markedsført i Danmark.

 

 

Resultater

Det gennemsnitlige HbA1c var i starten 7,5 %, og faste-blodsukker var 8,5 mmol/l i begge grupper. Efter opfølgningsperioden på 5 år var HbA1c i den intensive gruppe faldet til 6,5 % mod 7,3 % i standardgruppen.

 

2.125 patienter nåede det primære endepunkt, 18,1 % i den intensive gruppe og 20,0 % i standardgruppen (hazard ratio 0,90 med 95 % CI 0,82 til 0,98, p=0,01). Det svarer til at 1 ud af 52 personer i intensiv behandling undgik det primære endepunkt (95 % konfidensinterval (CI) 30 til 213).

 

Sammenlignet med standardbehandling opnåede de intensivt behandlede en signifikant reduktion af mikrovaskulære tilfælde (hazard ratio 0,86; 95 % CI 0,77 til 0,97, p=0,01), men incidensen af makrovaskulære tilfælde var ikke signifikant forskellig (hazard ratio 0,94; 95 % CI 0,84 til 1,06, p=0,32).

 

Det vigtigste bidrag til den 10 % relative reduktion af det primære endepunkt skyldes relativ reduktion af risikoen for ny eller forværret nefropati på 21 %.

 

Effekt på primære og sekundære endepunkter ses i tabel 3.

 

Tabel 3. Primære og sekundære endepunkter. Der blev ikke korrigeret statistisk for multipel testning.
  Intensiv Standard Relativ risikoreduktion (95 % CI)
Kombineret makro- og mikrovaskulære tilf.  1.009 (18,1 %)  1.116 (20,0 %)  10 (2 til 18)
Makrovaskulære tilf. 557 (10,0 %) 590 (10,6 %) 6 (  -6 til 16) NS
Ikke-letal AMI 153 (  2,7 %) 156 (  2,8 %) 2 (-23 til 22) NS
Ikke-letal apopleksi 214 (  3,8 %) 209 (  3,8 %) -2 (-24 til 15) NS
Kardiovaskulær død 253 (  4,5 %) 289 (  5,2 %) 12 ( -4 til 26) NS
Mikrovaskulære tilf. 526 (  9,4 %) 605 (10,9 %) 14 (  3 til 23)
Ny eller forværret nefropati 230 (  4,1 %) 292 (  5,2 %) 21 (  7 til 34)
Ny eller forværret retinopati 332 (  6,0 %) 349 (  6,3 %) 5 (-10 til 18) NS
Samlet død 498 (  8,9 %) 533 (  9,6 %) 7 (  -6 til 17) NS
Alle koronare tilf. 560 (10,1 %) 572 (10,3 %) 2 (-10 til 13) NS
Cerebrovaskulære tilf. 352 (  6,3 %) 327 (  5,9 %) -8 (-26 til   7) NS
Hjertesvigt 220 (  3,9 %) 231 (  4,1 %) 5 (-14 til 21) NS
Kardiovaskulære tilf. 1.232 (22,1 %) 1.249 (22,4 %) 1 (  -7 til   9) NS

 

Bivirkninger

I den intensive gruppe fik 150 patienter (2,7 %) svær hypoglykæmi mod 81 (1,5 %) i gruppen, der fik standardbehandling (hazard ratio 1,86; 95 % CI 1,42 til 2,40, p=0,001).

 

Det svarer til 0,7 tilfælde af svær hypoglykæmi per 100 patienter per år i den intensive gruppe mod 0,4 tilfælde i standardgruppen.

 

Lettere hypoglykæmi fandtes i 120 tilfælde per 100 patientår versus 90 tilfælde i standardgruppen.47 % af patientrne i den intensive gruppe oplevede ikke hypoglykæmi i hele opfølgningsperioden mod 62 % i standardgruppen.

 

Diskussion

Intensiv behandling var associeret med hypoglykæmi og øget hyppighed af hospitalsindlæggelse sammenlignet med standardbehandling.

 

Der var ikke evidens for, at effekten af intensiv behandling var afhængig af udgangsværdien af HbA1c, alder, køn eller tidligere karsygdom.

 

Der var ikke signifikant forskel mellem de to grupper på den samlede mortalitet eller kardiovaskulær død. Dette fund er i kontrast til ACCORD undersøgelsen, som måtte afbrydes pga. øget mortalitet i den intensivt behandlede gruppe.

 

I ADVANCE fandtes ingen subgrupper med bivirkninger af intensiv behandling i form af karsygdom. Den gavnlige effekt af behandlingen var i subgruppeanalyser tydeligst hos yngre patienter og hos patienter med BMI <28 og uden kendt hjerte-karsygdom. Det virker således paradoksalt nok, som at de mindst syge havde mest ud af behandlingen.

 

Systolisk BT var 2,4 mm Hg lavere i den intensivt behandlede gruppe, hvilket kan forklare en del af forskellen i det primære endepunkt og nefropati. Patienter i den intensivt behandlede gruppe blev kontrolleret hyppigere, hvilket måske bidrog til, at også blodtrykket blev mere velreguleret.

 

Fra observationelle data vedrørende associationen mellem HbA1c og kardiovaskulære tilfælde samt en metaanalyse af tidligere randomiserede undersøgelser vil man forvente, at en reduktion af HbA1c på 0,7 % vil fremkalde reduktion af makrovaskulære tilfælde på omkring 1/6. ADVANCE undersøgelsen påviste en reduktion af HbA1c på denne størrelse, men havde ikke tilstrækkelig statistisk styrke til at påvise en effekt.

I lighed med tidligere undersøgelser fx UKPDS tyder ADVANCE på, at god blodsukkerkontrol især er vigtig for at mindske risikoen for mikrovaskulære komplikationer, mens god kontrol af blodlipider og blodtryk er vigtigere for at mindske risikoen for makrovaskulære komplikationer.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer

  1. The ADVANCE Collaborrative Group. Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2008;359:2560-72.
  2. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2545-59.
  3. Selvin E, Marinopoulos S, Berkenblit G et al. Meta-analysis: glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus. Ann Intern Med. 2004;141:421-31.
  4. Stettler C, Allemann S, Jüni P et al. Glycemic control and macrovascular disease in types 1 and 2 diabetes mellitus: Meta-analysis of randomized trials. Am Heart J. 2006;152:27-38.
  5. Shichiri M, Kishikawa H, Ohkubo Y et al. Long-term results of the Kumamoto Study on optimal diabetes control in type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2000;23:B21-9.
  6. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-53.
  7. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:854-65.
  8. Abraira C, Colwell J, Nuttall F et al. Cardiovascular events and correlates in the Veterans Affairs Diabetes Feasibility Trial. Veterans Affairs Cooperative Study on Glycemic Control and Complications in Type II Diabetes. Arch Intern Med. 1997;157:181-8.
  9. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract. 1995; 28:103-17.
  10. Stettler C, Allemann S, Jüni P et al. Glycemic control and macrovascular disease in types 1 and 2 diabetes mellitus: Meta-analysis of randomized trials. Am Heart J. 2006;152:27-38.
  11. Meinert CL, Knatterud GL, Prout TE et al. A study of the effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes. II. Mortality results. Diabetes. 1970;19:789-830.

Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top