Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv ADOPT-studiet

Print

ADOPT-studiet


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Perorale antidiabetika og glykæmisk kontrol


Kort om studiet

I ADOPT-studiet sammenlignedes effekten af rosiglitazon (Avandia), metformin (Orabet, Glucophage) og glibenclamid (Daonil, Hexaglucon) i et dobbeltblindet randomiseret studie omfattende 4.360 nydiagnosticerede type 2-diabetikere over en periode på mediant 4 år (1). Formålet var primært at sammenligne varigheden af tilstrækkelig glykæmisk kontrol mellem de 3 lægemidler vurderet på faste plasmaglukose (< 10 mmol/l) og sekundært effekten på faste-plasmaglukose, hæmoglobin A1C (HbA1C), insulinfølsomhed og β-cellefunktion.

  • Rosiglitazon reducerede behandlingssvigt (faste plasmaglukose > 10 mmol/l) hos signifikant flere sammenlignet med metformin (absolut reduktion 4,4%) og glibenclamid (AR = 11,8%).
  • Rosiglitazon forbedrede marginalt en række surrogatparametre (faste plasma glukose, HbA1C, insulinfølsomhed og β-cellefunktion sammenlignet med metformin og i lidt højere grad sammenlignet med glibenclamid).
  • Vægtstigning og ødemtendens var hyppigere til stede blandt glitazonbehandlede sammenlignet med metformin, der til gengæld havde hyppigere gastrointestinale bivirkninger.
  • Forekomsten af hjerteinsufficiens og andre kardiovaskulære tilfælde var sjælden og uden forskel mellem rosiglitazon- og metforminbehandlede,men signifikant hyppigere i rosiglitazon- og metformingrupperne sammenlignet med glibenclamidgruppen (absolut øget risiko 0,9 (NNH= 111) henholdsvis 0,7% (NNH= 143).

Det mener IRF

  • ADOPT er endnu et studie, der viser at rosiglitazon forbedrer en række diabetesrelevante surrogatparametre i overensstemmelse med dets virkningsmekanisme.
  • Ligesom rosiglitazon kan udskyde det tidspunkt, hvor en person krydser en fastlagt værdi for faste plasma glukose, der definerer diabetes, er det ikke overraskende, at det også udskyder tidspunktet for en fastlagt værdi for dysregulation.
  • Den værdi, vi normalt bruger til at måle kvaliteten af diabetesbehandlingen (HbA1C), ændres kun marginalt i forhold til metformin.
  • På baggrund af dokumentation, pris, effekt og bivirkninger mener IRF stadig, at metformin er førstevalgsbehandling af type 2-diabetes. Hvis glykæmiske mål ikke nås bør suppleres med sulfonylurinstof, evt. insulin.
  • Effekten af glitazoner på makro- og mikrovaskulære komplikationer er stadig ikke dokumenteret.

Baggrund

Glitazonerne kan i lighed med metformin og sulfonylurinstof sænke blodsukkeret (2,3). IRF har tidligere anmeldt et studie, der viste at rosiglitazon, givet til personer med nedsat glukosetolerance, kan udskyde det tidspunkt, hvor de opfylder kriterierne for diagnosen type 2-diabetes (4). Når diagnosen er stillet, er det velkendt, at sygdommen progredierer, således at effekten af kostbehandling hos de fleste aftager og må suppleres med peroral antidiabetisk behandling først som monoterapi og siden i kombination med andre antidiabetika evt. insulin.
Små kliniske studier har antydet, at glitazonerne kan bevare β-cellefunktionen, og det er derfor fundet interessant at få belyst om varigheden af en tilstrækkelig glykæmisk kontrol er længere under glitazonbehandling end under dels metformin- og dels sulfonylurinstofbehandling. Alle 3 typer lægemidler er kendt for at kunne sænke HbA1C i samme grad.

Metode

Ud af 6.676 screenede patienter blev 4.360 patienter med nydiagnosticeret type 2-diabetes (<2 år) randomiseret til behandling med enten rosiglitazon (4-8 mg), metformin (0,5–2 g) eller glibenclamid (2,5–15 mg) i et dobbeltblindet design. Det var således perorale antidiabetika fra tre forskellige farmakologiske grupper, der blev sammenlignet. Dosis blev øget så længe faste-plasmaglukose ved kontrolbesøg fandtes > 7,8 mmol/l, indtil den angivne maksimale dosis blev nået. Omvendt kunne dosis reduceres i tilfælde af bivirkninger. Der blev tilstræbt en behandlingstid på 5 år.
Det primære endepunkt  var tiden fra randomiseringen til erkendelse af behandlingssvigt defineret som konsekutive værdier af faste-plasmaglukose > 10 mmol/l efter mindst 6 ugers behandling på den maksimale prædefinerede eller tolererede dosis. En komité uden kendskab til behandlingsgrupperne tog stilling til, om endepunktet var opnået i tilfælde af, at en forhøjet faste plasmaglukose ikke kunne bekræftes, en patient havde afbrudt deltagelsen på grund af utilstrækkelig terapeutisk effekt, eller en supplerende antidiabetisk behandling var iværksat inden hyperglykæmien var bekræftet.

Prædefinerede sekundære endepunkter var:

  • Tiden fra randomisering til et verificeret faste-plasmaglukose > 7,8 mmol/l (for de patienter, der indgik i studiet med lavere udgangsværdier).
  • Faste plasma glukose.
  • HbA1C.
  • Vægt.
  • Insulinfølsomhed.
  • β-cellefunktion.

Resultaterne blev underlagt intention to treat analyse, hvor primært rosiglitazon blev sammenlignet med metformin og rosiglitazon med glibenclamid. I en sekundær analyse blev metformin sammenlignet med glibenclamid.

Studiet blev finansieret af GlaxoSmithKline, som gennemførte analysen af data. Universitetsansatte statistikere konfirmerede efterfølgende de vigtigste ”nøgleresultater”. To medlemmer i styregruppen var ansatte hos GlaxoSmithKline. Af de 11 forfattere var fire ansatte hos GlaxoSmithKline, mens de øvrige 7 havde modtaget forskningsbidrag og/eller honorarer fra GlaxoSmithKline.

 

Resultater

Behandlingssvigt fandtes hos 143 (2,9/100 behandlingsår) rosiglitazonbehandlede, 207 (4,3/100 behandlingsår) metforminbehandlede og 311 (7,5/100 behandlingsår) glibenclamidbehandlede. Den kumulative incidens af behandlingssvigt efter 5 år var 15% for rosiglitazon, 21% for metformin og 34% for glibenclamid.
Den absolutte risikoreduktion for behandlingssvigt af rosiglitazon sammenlignet med  metformin var 4,4% (2,0-6,8%) og sammenlignet med glibenclamid 11,8% (9,2–14,4). Alle forskelle var signifikante. Den definerede maksimaldosis var opnået hos 98,6-99,3% af de behandlede ved behandlingssvigt.
Blandt sekundære endepunkter fandtes også en langsommere stigning i faste plasmaglukose blandt rosiglitazonbehandlede patienter, der som udgangsværdi havde værdier < 7,8 mmol/l, sammenlignet med metformin- og især glibenclamidbehandlede.
Efter start på den medicinske behandling faldt faste-plasmaglukose og HbA1C i de første 6 måneder i alle 3 grupper, men i særlig grad blandt de glibenclamidbehandlede, men derefter steg de glibenclamidbehandlede årligt 0,31 mmol/l for faste plasma glukose og 0,24% for HbA1C sammenlignet med de rosiglitazonbehandlede (0,04 mmol, henholdsvis 0,07%). Stigningen for metformin var mindre (0,15 mmol/l henholdsvis 0,14%), men stadig signifikant sammenlignet med rosiglitazon. Efter 4 år var HbA1C 0,13% point mindre i rosiglitazongrppen end i metformingruppen og 0,42% point mindre end i glibenclamidgruppen. Blandt de patienter, der var i behandling efter 4 år, var andelen med HbA1C < 7%, 4% højere i rosiglitazon- end i metformingruppen og 14% point højere end i glibenclamidgruppen.
Rosiglitazon forbedrede insulinfølsomheden mere end metformin de første 6 måneder, hvorefter forbedringen var ens i de 2 grupper. Efter 4 år var der dog stadig signifikant forskel mellem rosiglitazon og metformin. Glibenclamid forbedrede som ventet ikke insulinfølsomheden.
β-cellefunktionen var de første 6 måneder signifikant bedre for såvel rosiglitazon som metformin, men derefter faldt funktionen for alle 3 behandlinger, men mest for glibenclamid. Vægten steg 4,8 kg (CI = 4,3 – 5,3) blandt de rosiglitazonbehandlede, men faldt for metformin (-2,9 kg (CI = -3,4 - -2,3).
Sikkerhed: Antallet af kardiovaskulære hændelser var ens i grupperne af rosiglitazon- og metforminbehandlede (4,3% henholdsvis 4,0%), specielt gjaldt det antallet af hjerteinsufficienstilfælde, hvor der var 12 i begge grupper, der blev betegnet ”serious”. Antallet af kardiovaskulære hændelser var dog signifikant lavere i glibenclamidgruppen. Gastrointestinale bivirkninger var signifikant hyppigere blandt metforminbehandlede (38%) sammenlignet med rosiglitazon- (23%) og glibenclamidbehandlede (22%), især diaré og almindeligt ubehag. Hyppigheden af ødemer var signifikant højere i rosiglitazongruppen (14%) sammenlignet med metformin- (7,2%) og glibenclamidgruppen (8,5%).
Som bifund rapporteredes efterfølgende en signifikant højere frekvens af frakturer i rosiglitazongruppen. Blandt kvinderne i studiet fik 9,3 % i rosiglitazongruppen en fraktur, hvilket skal sammenlignes med 5,1% i metformingruppen og 3,5% i glibenclamidgruppen.


Diskussion

ADOPT viser endnu en gang, at rosiglitazon ændrer positivt på en række surrogatmål for diabetesbehandlingen i overensstemmelse med glitazonernes virkningsmekanisme, denne gang i en undersøgelse sammenlignet med 2 andre aktive behandlinger. Studiet har nogle svagheder i form af forholdsvis lav gennemførelsesprocent (ca. 60%), mange deltagende centre, fortidige surrogate primære effektmål i stedet for HbA1C, som er vist at være bedst korreleret til komplikationer, og overordnet uden patientrelaterede endepunkter.
Uanset rosiglitazon synes at reducere sygdomsprogression vurderet på færre ”behandlingssvigt” og længere tid, før et forhøjet faste plasma glukose nås, er forskellen til metforminbehandlingen - specielt sammenlignet på det sekundære effektmål HbA1C – marginal. Patienterne var nydiagnosticerede uden erkendt kardiovaskulær sygdom, hvilket formentlig forklarer den lave forekomst af hjerteinsufficiens sammenlignet med tidligere studier (5). Ødemforekomst og vægtstigning var større blandt de glitazonbehandlede sammenlignet med metformin.
Det var overraskende, at risikoen for kardiovaskulære hændelser, især hjertesvigt og AMI, var lavest for glibenclamid. Måske var det en fordel for disse patienter, at få tillægsbehandling pga. den dårligere glykæmiske kontrol. Måske kan metformin, i lighed med glitazoner, forårsage hjertesvigt. Endnu mere overraskende var den signifikant højere frakturrisiko i rosiglitazongruppen. Begge fund behøver nærmere undersøgelse.

På baggrund af glitazonernes pris og endnu et studie, der viser, at forskellen på en række diabetesrelevante surrogatparametre enten ikke eksisterer eller er marginale samt mangel på data for reduktion i mikro- og/eller makrovaskulære komplikationer mener IRF stadig at metformin er den foretrukne 1.valgsbehandling af type 2-diabetikere.

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Referencer

  1. Kahn SE, Steven CB, Haffner M et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin or glyburid monoterapi. N Engl J Med 2006;355:2427-43
  2. UKPDS 34. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group [see comments] [published erratum appears in Lancet 1998 Nov 7;352(9139):1557]. Lancet 1998; 352: 854-65.
  3. Johansen K. Efficacy of metformin in the treatment of NIDDM. Meta-analysis. Diabetes Care 1999; 22(1): 33-7.
  4. Anmeldelse af DREAM-studiet.
  5. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJA et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive study (Prospective pioglitazone clinical trial in macrovascular events). Lancet 2005;366:1279-89

 

 


 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top