Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Acetylsalicylsyre resistens ved kardiovaskulær sygdom

Print

Acetylsalicylsyre resistens ved kardiovaskulær sygdom


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Patienter, som er resistente for acetylsalicylsyre (ASA), har, når de får ASA, større risiko for at få klinisk betydningsfuld kardiovaskulær sygdom på længere sigt end dem, som er sensitive for ASA (1).

 

Kort om studiet

  • Der er tale om et systematisk review og metaanalyse.
  • 20 undersøgelser omfattende i alt 2.930 patienter indgår i analysen.
  • 28 % af patienterne var ASA-resistente.
  • ASA-resistente patienter havde uanset tilgrundliggende kliniske symptomer større risiko for død, akut koronart syndrom, svigt ved vaskulær intervention eller nye cerebrovaskulære tilfælde.

Det mener IRF

  • ASA-resistens er en relevant klinisk problemstilling. Der er dog ikke enighed om, hvordan ASA-resistens skal måles.
  • Der er usikkerhed om den bedste håndtering af ASA-resistente patienter. Skal ASA-dosis øges, eller skal andre trombocythæmmere anvendes?

Baggrund

ASA nedsætter risikoen for myokardieinfarkt, apopleksi og vaskulær død hos patienter med kardiovaskulær sygdom, men en del patienter, som får ASA, får bivirkninger. Derfor anvendes også anden medicin hos visse patienter.

 

Ikke alle patienter opnår den forventede effekt af ASA. Det antages, at nogle patienter skal have større doser ASA end normalt for at få den forventede trombocythæmmende effekt dvs. inhibition af tromboxan A2 syntesen.

 

Det er uklart, om patienter, som reagerer dårligt på ASA, får for lav ASA dosis, om de er non-kompliante, har problemer med at absorbere ASA eller har genetisk disposition, som gør ASA ineffektivt. Medicin-interaktion kan også spille ind.

 

Fænomenet kaldes ASA-resistens. Hidtil har den meste forskning fokuseret på, om ASA-resistens eksisterer. Om trombocythæmmende resistens er specifik for bestemte typer medicin, og om resistens medfører forværret prognose.

 

Årsagerne til ASA-resistens antages at være multifaktorielle. Non-kompliance spiller en rolle i en del tilfælde, men der er ikke foretaget systematiske undersøgelser, hvor man har målt S-ASA.

 

Graden af ASA-resistens er vurderet. I en Amerikansk undersøgelse af 325 patienter fandtes 5,5 % af patienterne at være ASA-resistente og 23,8 % ASA semiresponders (2).

 

Metode

20 undersøgelser omfattende 2.930 patienter med kardiovaskulær sygdom indgik i analysen. 17 kohorteundersøgelser, 1 multicenter undersøgelse og 2 case-control undersøgelser.

 

Følgende søgekriterier blev anvendt:

  • Patienterne skulle være i antitrombotisk behandling med ASA.
  • Patienterne skulle prospektivt være klassificeret som ASA sensitive eller ASA-resistente før vurdering af udfald.
  • Allokering skulle være blindet.
  • Det kliniske udfald skulle være præspecificeret.
  • Patienter, som ASA i monoterapi eller i kombination med anden trombocythæmmende behandling, kunne inkluderes.

Undersøgelserne omfattede kun prospektivt indsamlede data om forskellige karsygdomme: tidligere apopleksi (414 patienter), akut koronart syndrom (401 patienter), myokardieinfarkt (132 patienter), koronar bypass (542 patienter), perkutan koronar intervention (715 patienter), stabil kardiovaskulær sygdom (760 patienter) og perifer karsygdom (96 patienter).

 

13 undersøgelser rapporterede om ASA som eneste trombocythæmmende behandling med daglig dosis 75-325 mg.1 undersøgelse anvendte 500 mg 3 x dgl, og 6 undersøgelser inkluderede clopidogrel, tirofiban eller begge som tillægsbehandling.

 

Der blev anvendt forskellige analyser til at vurdere patienternes ASA status fx serum tromboxan A2 i relation til trombocyt-hæmostase, en trombocyt eller kollagenadhæsionsundersøgelse, trombocytrig plasma-aggregometri, fuldblodsaggregometri samt kombinationer.

 

Resultater

2.120 patienter blev beskrevet som ASA-sensitive og 810 (28 %) som ASA-resistente.

 

ASA-resistens var hyppigst hos kvinder og hos patienter med tidligere nedsat nyrefunktion.

 

Alle ASA-resistente patienter havde uanset tilgrundliggende kliniske symptomer større risiko for død, akut koronart syndrom, svigt ved vaskulær intervention eller nye cerebrovaskulære tilfælde.

 

39 % af ASA-resistente patienter sammenlignet med 16 % af ASA-sensitive patienter fik kardiovaskulære tilfælde (odds ratio 3,85, 95 % CI 3,08 til 4,80, P<0,001).

 

Odds ratio for øget hyppighed af akut koronart syndrom, graft failure, eller nyt cerebrovaskulært tilfælde var henholdsvis 4,06, 4,35 og 3,78.

 

Odds ratio for død hos ASA-resistente var 5,99 (2,28 til 15,72, P<0,003).

 

Der blev ikke fundet evidens for dosis-response relation mellem ASA-resistens og kardiovaskulært udfald, hverken for patienter, som kun fik ASA eller dem, som fik ASA og anden trombocythæmmende behandling.

 

Diskussion

Fundene i en ny metaanalyse af laboratorietest for ASA resistens og klinisk udfald (3) er konsistente med denne metaanalyse. Der er dog fortsat ikke enighed om hvilken test, der er bedst til at afgøre, om der foreligger ASA-resistens.

 

Aspirin Trialists’ Collaboration fandt, at ASA gav en samlet reduktion af risiko på 25 %, når man ikke så på ASA-resistens. Når Data fra Aspirin Trialists’ Collaboration blev vurderet med ASA resistens odds ratio indregnet, er det sandsynligt, at reduktionen af risiko for ASA sensitive personer vil overstige 50 %.

 

Trombocytinhibitorer som clopidogrel og tirofiban gav ingen fordele ved ASA-resistente patienter. Den relative effekt af disse nyere trombocytfunktionshæmmere blev fastslået, når deres effektivitet blev sammenlignet med ASA alene.

 

Den relative fordel ved alternative trombocytfunktionshæmmere må vurderes over for ASA-sensitive patienter. Det er sandsynligt, at den beskedne 10 % bedre effekt af de nye midler sammenlignet med ASA let kan være 20 % mindre end ASA hos ASA-sensitive patienter.

 

Data i denne analyse var ikke tilstrækkelige til at fastslå, om patienter, som initialt blev klassificeret som ASA-resistente, forblev resistente, eller om patienter, som initialt var ASA-sensitive, senere blev resistente.

 

Der er behov for studier, der besvarer spørgsmålet, om ASA-resistente patienter kan opnå samme trombocythæmmende virkning som ASA-sensitive patienter, hvis blot ASA-dosis øges.

Forfatterne mener, at ASA-resistens er en misvisende betegnelse, som bør erstattes af betegnelsen ASA non-responsiveness (non-modtagelighed).

 

Clopidogrel resistens

Clopidogrel er et prodrug, som i leveren skal metaboliseres til den aktive metabolit. I de publicerede undersøgelser er det omkring 50 % af patienterne, som er enten nonresponders eller low responders (4). Variationen i clopidogrels trombocyt-inhibition korrelerer med den metaboliske aktivitet af cytokrom P450, som omdanner clopidogrel til den aktive metabolit.

 

Det er vist at atorvastatin kan nedsætte effekten af clopidogrel (målt in vitro) med ca. 50 %. Virkningen er dosisafhængig. Der er foretaget en del undersøgelser af dette forhold, og undersøgelserne konkluderer samstemmende, at atorvastatin og andre statiner ikke influerer på den trombocythæmmende virkning af clopidogrel i klinikken (5,6).

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Litteratur

  1. Krasopoulos G, Brister SJ, Beattie WS, Buchanan MR. Aspirin "resistance" and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2008;336:195-8.
  2. Gum PA, Kottke-Marchant K, Poggio ED, Gurm H, Welsh PA, Brooks L, Sapp SK, Topol EJ. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease. Am J Cardiol. 2001;88:230-5.
  3. Snoep JD, Hovens MM, Eikenboom JC, van der Bom JG, Huisman MV. Association of laboratory-defined aspirin resistance with a higher risk of recurrent cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med. 2007;167:1593-9.
  4. Snoep JD, Hovens MM, Eikenboom JC, van der Bom JG, Jukema JW, Huisman MV. Clopidogrel nonresponsiveness in patients undergoing percutaneous coronary intervention with stenting: a systematic review and meta-analysis. Am Heart J. 2007;154:221-31.
  5. Trenk D, Hochholzer W, Frundi D, Stratz C, Valina CM, Bestehorn HP, Büttner HJ, Neumann FJ. Impact of cytochrome P450 3A4-metabolized statins on the antiplatelet effect of a 600-mg loading dose clopidogrel and on clinical outcome in patients undergoing elective coronary stent placement. Thromb Haemost. 2008;99:174-81.
  6. Vinholt P, Poulsen TS, Korsholm L, Kristensen SR, Hallas J, Damkier P, Mickley H. The antiplatelet effect of clopidogrel is not attenuated by statin treatment in stable patients with ischemic heart disease. Thromb Haemost. 2005;94:438-43.

Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top