Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv 3 metaanalyser om glitazoner

Print

3 metaanalyser om glitazoner


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


IRF tilråder fortsat tilbageholdenhed

Kort om metaanalyserne

  • I de sidste måneder er der publiceret endnu 3 metaanalyser om glitazoner (1-3), som IRF ikke tidligere har kommenteret.
  • To af metaanalyserne indikerer, at der er øget risiko for hjertesvigt/alvorlig hjertesvigt ved pioglitazon (2) og rosiglitazon (3).
  • To af metaanalyserne indikerer en øget risiko for myokardieinfarkt ved behandling med rosiglitazon sammenlignet med kontrolbehandling i form af enten placebo eller andre perorale antidiabetika (1, 3).
  • En af metaanalyserne indikerer en mindsket risiko for det sammensatte endepunkt af myokardieinfarkt, apopleksi og kardiovaskulær død ved behandling med pioglitazon (2). Metaanalysen var udelukkende baseret på det datamateriale, som producenten af pioglitazon havde fremsendt til forfatterne.

Det mener IRF

  • Hjertesvigt er en alvorlig og forholdsvis hyppig bivirkning til glitazoner. Bivirkningen er veldokumenteret for både rosiglitazon og pioglitazon. 
  • Når det gælder iskæmiske kardiovaskulære komplikationer tyder analyserne på, at pioglitazon mindsker risikoen og rosiglitazon øger risikoen. De tilgængelige studier er dog så forskellige, at man ikke sikkert kan vurdere, om der rent faktisk er en forskel mellem præparaterne. Der foreligger ikke direkte sammenlignende (head to head) studier.
  • Der er i det sidste år påvist andre klinisk relevante risici ved glitazonbehandling, herunder frakturer hos kvinder. Det gælder tilsyneladende begge præparater.
  • IRF vil fortsat tilråde tilbageholdenhed med anvendelsen af begge glitazoner ud over i helt specielle tilfælde, indtil bedre effekt- og sikkerhedsdata foreligger.

Baggrund

Den 14. juni 2007 publicerede New England Journal of Medicine en kontroversiel metaanalyse, hvor det blev konkluderet, at rosiglitazon er associeret med en signifikant øget risiko for myokardieinfarkt (1). Herefter har der været en intensiv debat om anvendelsen af glitazoner. Den første metaanalyse er nu fulgt op med yderligere 2 metaanalyser om glitazoner i JAMA (2, 3).

 

De tre metaanalyser giver delvis ny information om glitazonerne, og de kan samtidigt fungere som grundlag for en diskussion af, hvilken betydning valget af søgestrategi, endepunkter og statistisk metode har for metaanalysers troværdighed. 

 

IRF har tidligere anmeldt tre studier og en teleoanalyse med glitazoner (4, 5, 6, 8).

Metode og resultater m.m.

Metaanalyse 1: Forfatterne konkluderede, at rosiglitazon øger risikoen for myokardieinfarkt

Den første metaanalyse (1) kom fra Cleeveland Clinic og er baseret på studier, der er fundet ved en søgning i ”published litterature” (det fremgår ikke hvilke databaser, man har søgt i), på FDA’s hjemmeside og i GlaxoSmithKline’s webbaserede register over kliniske forsøg. Randomiserede studier af mere end 24 ugers varighed, der sammenlignede rosiglitazonbehandlede patienter med en kontrolgruppe af patienter, der ikke fik rosiglitazon, blev inkluderet i analysen, hvis der forelå data for myokardieinfarkt og død pga. kardiovaskulære årsag, hvilket var de primære effektmål, som forfatterne havde valgt.

 

42 studier blev inkluderedet i analysen, hvoraf de to største tidligere er anmeldt af IRF, nemlig DREAM (4) og ADOPT (5). Kun 15 af de 42 studier var publiceret i referentbedømte tidsskrifter.

 

Forfatterne fandt 86 myokardieinfarkter i rosiglitazongruppen og 72 myokardieinfarkter i placebogruppen. Forskellen blev fundet statistisk signifikant. Odds ratio for myokardieinfarkt i rosiglitazongruppen var 1,42 (95 % konfidensinterval (CI) 1,03-1,98; P=0,03).

 

Der var 39 dødsfald pga. kardiovaskulære årsager i rosiglitazongruppen, hvilket skal sammenlignes med 22 i kontrolgruppen. Den forskel var ikke statistisk signifikant (P=0,06). I stedet for at skrive, at der ikke kunne påvises en signifikant forskel i risikoen for død af kardiovaskulære årsager, konkluderer forfatterne, at de har påvist ”an increase in the risk of death from cardiovascular causes that had borderline significance”.

 

IRF’s kommentarer til Metaanalyse 1:

  • Det fremgår ikke, hvordan studiet er blevet finansieret. Førsteforfatteren har modtaget forskningsstøtte fra producenten af et konkurrerende glitazonpræparat (pioglitazon), men ikke af producenten af rosiglitazon.
  • Der er ikke gjort ordentligt rede for, hvordan litteratursøgningen foregik. I hvilke databaser har man søgt efter randomiserede studier?
  • Formålet med metaanalysen var angiveligt at sammenligne rosiglitazon med kontrolbehandling på ”cardiovascular outcomes”. Det fremgår ikke, om endepunkterne myokardieinfarkt og kardiovaskulær død var præspecificerede. Hvorfor indgik apopleksi ikke blandt endepunkterne?
  • I de fleste studier blev myokardieinfarkter ikke systematisk registreret. De diagnostiske kriterier og metoder har formentlig varieret meget mellem studierne.
  • Den absolutte risiko for myokardieinfarkt kan beregnes til 86/15.560 = 0,0055 i rosiglitazongruppen og 72/12.283 = 0,0059 i kontrolgruppen, hvis vi vælger at vurdere alle de inkluderede studier samlet. Her ser det umiddelbart ud som om, der ikke er forskel. Forfatterne vælger dog at lave tre undergrupper af studier, nemlig ”small trials”, DREAM og ADOPT. Ved den inddeling bliver der tendenser til flere myokardieinfarkter i rosiglitazongruppen i alle tre undergrupper, og når resultaterne lægges sammen opnås statistisk signifikans. Forfatternes opdeling af studierne kan begrundes med, at hyppigheden af myokardieinfarkt var størst i ADOPT (1,44 % i kontrolgruppen i ADOPT vs. henholdsvis 0,34 % og 0,36 % i kontrolgrupperne i DREAM og ”small trials”). Samtidigt fik kun en tredjedel af patienterne i ADOPT rosiglitazon sammenlignet med halvdelen i DREAM og 60 % i ”small trials”. Det medfører bias til fordel for rosiglitazon, hvis patienterne fra alle studier analyseres samlet. På den måde fremstår det som rimeligt, at forfatterne opdeler patienterne i de nævnte tre grupper, men desværre fremgår det ikke, om fremgangsmåden var prædefineret.
  • Det er vigtigt at pointere, at behandlingen i kontrolgruppen kunne være placebo, metformin eller et sulfonylureastof. Man kan derfor ikke konkludere, hvorvidt rosiglitazon øger risikoen, eller kontrolbehandlingen mindsker risikoen, for myokardieinfarkt.
  • Begge de to store studier, der indgår i metaanalysen handlede om tidlig behandling. DREAM gjaldt patienter uden diabetes men med nedsat glukosetolerance (4). ADOPT gjaldt patienter med nydiagnosticeret type 2-diabetes (5).   

Metaanalyse 2: Forfatterne konkluderede at pioglitazon er associeret med en mindsket risiko for død, myokardieinfarkt eller apopleksi

Samme forfattere fra Cleeveland Clinic lavede herefter en ny metaanalyse (2) for at vurdere effekten af pioglitazon på iskæmiske kardiovaskulære hændelser. Metaanalysen blev angiveligt finansieret ved at forfatterne modtog 25.000 dollar fra producenten af pioglitazon for at støtte de statistiske analyser (”to support the statistical analyses”).

 

Forfatterne udgik fra en database over kliniske forsøg med pioglitazon, som de havde fået tilsendt af producenten/sponsoren. Randomiserede dobbeltblindede studier, der sammenlignede pioglitazon med placebo eller en aktiv komparator blev inkluderet i analysen. 2 studier i databasen blev ekskluderet af producenten (og ikke sendt til forfatterne), fordi studiet enten ikke var færdigbehandlet eller fordi data ikke var blevet oversat fra fransk. Ifølge producenten/sponsoren var der ved den foreløbige opgørelse kun to kardiovaskulære hændelser i disse studier. Forfatterne foretog tilsyneladende ingen selvstændig systematisk litteratursøgning i fx Medline, EMBASE og Cochrane-biblioteket.

 

Forfatterne inkluderede 19 studier med 16.000 patienter i metaanalysen. De fandt yderligere 20 studier med 3.000 patienter, men disse studier var ikke gennemført af producenten og indgik derfor ikke i den database, som forfatterne havde fået tilsendt. Alle disse studier blev ekskluderet fra metaanalysen, fordi studiernes databaser ikke var umiddelbart tilgængelige for forfatterne.  

 

Som primært effektmål valgte forfatterne det sammensatte endepunkt af død, myokardieinfarkt og apopleksi, dvs. det endepunkt, der blev kaldt ”main secondary endpoint” i resultatartiklen om PROactive-studiet, på trods af, at det ikke var nævnt blandt de 6 sekundære endepunkter i den metodeartikel om studiet, der var publiceret et par år tidligere (6). Alvorlig (= indlæggelseskrævende) hjertesvigt blev valgt som sekundært endepunkt.

 

Forfatterne søgte efter hændelserne ”myokardieinfarkt” og ”apopleksi” i studiernes rapportering af hændelser (”adverse events”), mens de kun søgte efter ”hjertesvigt” i studiernes rapportering af alvorlige hændelser (”serious adverse events”).

 

Det største studie i databasen var PROactive, som IRF tidligere har anmeldt (6). 80 % af de kardiovaskulære hændelser stammede fra PROactive.

 

Det primære endepunkt (myokardieinfarkt, apopleksi eller død) ramte 4,4 % af patienterne i pioglitazongruppen og 5,7% i kontrolgruppen (Hazard ratio (HR) 0,82; 95 % CI 0,72 - 0,94; P = 0,005). Alvorlig hjertesvigt blev rapporteret hos 2,3 % i pioglitazongruppen og 1,8 % i kontrolgruppen (HR 1,41; 95 % CI 1,14 - 1,76; P = 0,002).

 

Forfatterne konkluderer, at pioglitazon er associeret med signifikant lavere risiko for død, myokardieinfarkt eller apopleksi i en varieret population af patienter med diabetes, og at alvorlig hjertesvigt øges af pioglitazon, men uden at mortaliteten øges.

 

IRF’s kommentarer til Metaanalyse 2:

  • Metaanalysens alvorligste svaghed er litteratursøgningen. Det er ikke godt nok at basere en metaanalyse kun på det materiale, om en producent har fremsendt.
  • Valget af primært endepunkt synes ikke helt logisk. Forfatterne har jo tidligere argumenteret for en association mellem behandling med rosiglitazon og myokardieinfarkt og kardiovaskulær død.  Det ville have været naturligt at bruge de samme endepunkter i vurderingen af pioglitazon. I stedet vælger forfatterne her et sammensat effektmål, som tidligere er blevet brugt på PROactive-studiet (”main secondary endpoint”), dog uden at være nævnt blandt 6 andre sekundære endepunkter i den metodeartikel om studiet, der blev publiceret før resultaterne forelå (6). Eftersom 80 % af hændelserne stammede fra PROactive var det ikke svært at gætte sig frem til resultatet af metaanalysen, når man nu havde valgt dette sammensatte endepunkt.
  • Forfatterne nævner ikke, at de pioglitazonbehandlede patienter i PROactive havde signifikant lavere blodtryk end patienterne i placebogruppen. Forskellen i systolisk blodtryk på 3 mm Hg kunne godt forklare de fundne tendenser til lavere hyppighed af myokardieinfarkt og apopleksi i pioglitazongruppen. HbA1c var også signifikant lavere i pioglitazongruppen (6). 
  • Den statistiske analyse var uafhængig af sponsoren, men det fremgår ikke om sponsoren havde gennemført tilsvarende analyser, før databasen blev sendt til forfatterne. Det fremgår heller ikke, hvem der tog initiativ til analysen, eller om sponsoren havde indflydelse på valget af endepunkter.
  • Producenten af pioglitazon havde indsamlet alle data og vurderet/klassificeret alle hændelser, der indgik i databasen. Forfatterne diskuterer ikke, om det kan have påvirket resultatet.
  • Forfatterne inkluderer både alvorlig og ikke-alvorlig myokardieinfarkt og apopleksi i det primære effektmål, mens kun alvorlig (= indlæggelseskrævende) hjertesvigt blev inkluderet i det sekundære effektmål. De undlader at begrunde denne asymmetriske behandling af effekt- og sikkerhedsendepunkter.  
  • Forfatterne behandler i konklusionen ikke det primære endepunkt (død/ myokardieinfarkt/apoleksi) og det sekundære endepunkt (alvorlig hjertesvigt) på samme måde. De pointerer, at den øgede risiko for alvorlig hjertesvigt ikke førte til en mortalitetsøgning, men de skriver ikke, at den mindre risiko for myokardieinfarkt og apopleksi ikke førte til en mortalitetsmindskning. Det virker som om forfatteren har hentet inspiration til disse formuleringer fra primærpublikationen om PROactive’s resultater (7).

Metaanalyse 3: Forfatterne konkluderede, at rosiglitazon er associeret med en øget risiko for myokardieinfarkt og hjertesvigt

Formålet med den tredje metaanalyse (3) var at vurdere kardiovaskulære risici på langt sigt ved behandling med rosiglitazon. Myokardieinfarkt, hjertesvigt og kardiovaskulær død blev valgt som endepunkter.

 

Litteratursøgningen foregik på Medline, GlaxoSmithKlines register over kliniske forsøg og FDA’s hjemmeside. Udvælgelseskriterierne var baseret på Cochrane Handbook of Systematic Reviews of Interventions. De inkluderede studier skulle monitorere for kardiovaskulære uønskede hændelser på en præspecificeret måde, og alle data skulle være rapporterede. Det skulle endvidere dreje sig om randomiserede forsøg (RCT), der sammenlignede rosiglitazon med placebo eller et andet oralt antidiabetikum (dog ikke et andet glitazon) i mindst 12 måneder hos patienter med type 2-diabetes eller nedsat glukosetolerance. Forfatterne gør nøje rede for de brugte søgeord.

 

Forfatterne beregnede relativ risiko (RR), gennemførte sensitivitetsanalyser og estimerede number needed to harm (NNH). De brugte et statistikprogram fra det Nordiske Cochranecenter. Alle disse analyser var angiveligt prædefinerede.

 

Forfatterne fandt 4 RCT’s med i  alt 14.000 patienter og 3 systematiske reviews. Alle 4 RCT’s var publiceret. RR for myokardieinfarkt var 1,42 (95 % CI 1,06 - 1,91; P = 0,02) og RR for hjertesvigt var 2,09 (95 % CI 1,52 - 2,88; P < 0,001) for rosiglitazon sammenlignet med kontrolbehandlingen. Der var ingen heterogenicitet mellem studierne. Der var ingen signifikant øget risiko for kardiovaskulær død.

 

Number needed to harm (NNH) blev estimeret både konservativt ved at bruge incidensdata fra ADOPT, hvor det drejede sig om patienter med nydiagnosticeret type  2-diabetes, og måske mere realistisk ud fra et observationelt studie over incidens af hjertesygdom ved type 2-diabetes. Ved det konservative estimat var NNH pr. behandlingsår 822 for myokardieinfarkt og 383 for hjertesvigt. Ved estimatet baseret på observationelle studier var NNH pr behandlingsår 220 for myokardieinfarkt og kun 30 for hjertesvigt

 

IRF’s kommentarer til Metaanalyse 3:

  • En af forfatterne (Furberg) er kendt for at være ”industrikritisk”. Forfattergruppen har for nylig publiceret en teleoanalyse, der påviser en øget risiko for hjertesvigt under behandling med glitazoner (8).
  • Hjertesvigt er valgt som et primært endepunkt. Af det kan man læse, at formålet med metaanalysen har været at fokusere på problemer ved anvendelsen af glitazoner. Hjertesvigt er den bedst dokumenterede alvorlige bivirkning til glitazoner.
  • Atter må man spørge, hvorfor myokardieinfarkt, men ikke apopleksi, blev valgt som endepunkt, når det nu var kardiovaskulære risici, man ville vurdere.
  • Såvel studiets finansiering som forfatterne var tilsyneladende uafhængige af producenterne af glitazoner, men det fremgår ikke, hvordan studiet egentlig var finansieret.
  • Metaanalysen er af  højere kvalitet end de to øvrige metaanalyser. Man gør bedre rede for litteratursøgningen og den statistiske metode. Endepunkterne er relevante (om end RR for apopleksi vel også burde indgå), og de blev analyseret hver for sig, dvs. forfatterne undgik at bruge sammensatte endepunkter.
  • Resultaterne er foruroligende på to måder. For det første fandt man, at rosiglitazon er associeret med en 40 % relativ risikoøgning for myokardieinfarkt også ved denne mere stringente metaanalyse, der kun gælder studier af mindst 12 måneders varighed. For det andet fandt man atter, at rosiglitazon relativt fordobler risikoen for hjertesvigt, og at NNH måske kan være så lav som 30 ved et års behandling af en blandet population af patienter med type 2-diabetes.

Diskussion

De tre metaanalyser illustrerer, at forfatternes dagsorden kan have indflydelse på litteratursøgningsstrategi og valg af endepunkter, og at metaanalysernes resultater kan være ret forudsigelige, hvis man i forvejen har kendskab til de større randomiserede kliniske studier.

 

Metaanalyse 3 er ifølge IRF den bedst gennemførte af de tre metaanalyser. Den bekræfter hvad vi tidligere vidste, nemlig at glitazoner øger risikoen for hjertesvigt. Placebokontrollerede forsøg har hver for sig vist signifikant øget risiko ved såvel pioglitazon- som rosiglitazonbehandling (4, 6).

 

Metaanalyse 1 og 2, som begge kommer fra Cleeveland Clinic, er af dårligere videnskabelig kvalitet. Det gælder især søgestrategien. Man bør ved vurderingen af metaanalyser altid huske, at grundlaget for evidensbaseret medicin er et klinisk relevant spørgsmål, der søges besvaret ved en systematisk litteratursøgning.

 

Sammenhængen mellem rosiglitazon og myokardieinfarkt er nu påvist i 3 - 4 forskellige metaanalyser, og der er hver gang fundet en relativ risikoøgning på ca. 40 %. Man må sige, at sammenhængen nu er overvejende sandsynlig, og den amerikanske lægemiddelmyndighed FDA har for nylig accepteret den.

Bemærk, at hverken FDA eller forfatterne til metaanalyserne har hævdet, at rosiglitazon skulle øge risikoen for MI sammenlignet med placebo, men kun sammenlignet med kontrolbehandling, som var placebo (i fx DREAM) eller andre perorale antidiabetika (i fx ADOPT).

 

Det er værd at notere, at associationen mellem rosiglitazonbehandling og myokardieinfarkt angiveligt allerede blev påvist i en metaanalyse fra 2005, men den metaanalyse er ikke publiceret (3, 9).

 

Det er fra de foreliggende studier umuligt retfærdigt at sammenligne den kardiovaskulære sikkerhed af pioglitazon og rosiglitazon. De to store rosiglitazonstudier gjaldt enten nedsat glukosetolerance (DREAM) eller tidlig type 2-diabetes (ADOPT), mens det helt dominerende pioglitazonstudie kun inkluderede patienter med etableret hjerte- karsygdom (PROactive). Pioglitazon er i store studier helt overvejende sammenlignet med placebo (PROactive), mens rosiglitazon er sammenlignet med både metformin, SU-stoffer (ADOPT) og placebo (DREAM). En endegyldig sammenligning mellem de to glitazoners risici må afvente et evt. direkte sammenlignende randomiseret studie.

 

I PROactive var der endvidere flere patienter i kontrolgruppen, der fik behandling med insulin. Det kan muligvis have påvirket resultatet, således at tendenser til fordel for pioglitazongruppen forklares af negative effekter af insulinbehandlingen i kontrolgruppen. I en metaanalyse af RCT’s og kohortestudier fandt man, at insulinbehandling var associeret med øget mortalitet, mens metformin var associeret med lavere mortalitet, blandt patienter med diabetes og hjertesvigt (10). Det tyder på, at behandlingen i kontrolgruppen ikke er ligegyldig. Desuden var der i Proactive som sagt forskel i systolisk blodtryk og HbA1c til fordel for pioglitazongruppen.

 

GlaxoSmithKline skal have ros for, at firmaet har oprettet en hjemmeside med et offentligt register over de kliniske forsøg, som firmaet har stået bag. Metaanalyse 1 og 3 viser, at den slags offentlige registre er en vigtig del af kvalitetssikringen af ny lægemiddelbehandling.

 

Sammenholdes disse undersøgelser med tidligere anmeldelser må det konkluderes, at begge glitazoner kan give hjerteinsufficiens, dog uden øget dødelighed. Ved sammenligninger med kontrolbehandlinger er rosiglitazon desuden under mistanke for øget hyppighed af myokardieinfarkt, igen uden bevist øget dødelighed.

 

Der er i det sidste år påvist andre klinisk relevante risici ved glitazonbehandling, herunder frakturer hos kvinder. Det gælder tilsyneladende begge præparater.

 

IRF vil fortsat tilråde tilbageholdenhed med anvendelsen af begge glitazoner ud over i helt specielle tilfælde, indtil bedre effekt- og sikkerhedsdata foreligger. 

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer

  1. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007;356:2457-71.
  2. Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ et al. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized trials. JAMA 2007;298:1180-8.
  3. Singh S, Loke YK, Furberg CD.  Long-term risk of cardiovascular events with rosiglitazone: a meta-analysis. JAMA 2007;298:1189-95.
  4. Instititut for Rationel Farmakoterapi. DREAM-studiet. 5. december 2006. http://irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/dream-studiet.htm   
  5. Instititut for Rationel Farmakoterapi. ADOPT-studiet. 9. januar 2007.  http://irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/adopt-studiet.htm 
  6. Instititut for Rationel Farmakoterapi. PROactive. 28. oktober 2005. http://irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/studieanmeldelse_proactive.htm   
  7. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279-89.
  8. Instititut for Rationel Farmakoterapi. Glitazoner og hjertesvigt. 31. august 2007. http://irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/glitazoner_og_hjertesvigt.htm
  9. GlaxoSmithKline. GlaxoSmithKline clinical trial register: study No. ZM2005/00181/01, Avandia Cardiovascular Event Modeling Project, and study No. HM2006/00497/00/WEUSRTP866, Coronary Heart Disease Outcomes in Patients Receiving Antidiabetic Agents. http://ctr.gsk.co.uk/Summary/Rosiglitazone/III_CVmodeling.pdf.  Accessed September 20, 2007.
  10. Eurich DT, McAlister FA, Blackburn DF et al. Benefits and harms of antidiabetic agents in patients with diabetes and heart failure: systematic review. BMJ 2007;335:497. Epub 2007 Aug 30.

Institut for Rationel Farmakoterapi 30. oktober 2007


Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top