Primær profylakse med statiner – mortaliteten uændret

Kort om studiet

• Undersøgelsen er en meta-analyse af studier af personer uden tidligere kardiovaskulær sygdom (CVD) i behandling med statin. Man undersøgte, om den samlede mortalitet blev påvirket af statinbehandling.
• 11 randomiserede, placebokontrollerede undersøgelser med i alt 65.229 deltagere, som blev fulgt i omkring 244.000 personår, og som omfattede 2.793 dødsfald, indgik i meta-analysen.
• Den samlede mortalitet blev ikke reduceret i statistisk signifikant grad. Risk ratio var 0,91 med 95 % CI 0,83 til 1,01.

Det mener IRF

• Tidligere metaanalyser over såkaldte primærprofylaktiske studier, som viser, at statiner reducerer mortaliteten, har medtaget personer med tegn på CVD. Denne meta-analyse af primær profylakse med statin giver ikke holdepunkter for reduceret mortalitet, endda selv om 2 af de 11 undersøgelser inkluderede diabetikere.
• I undersøgelserne var opfølgningstiden 2,2 til 5,2 år med et gennemsnit på 3,7 år. Hvis undersøgelserne havde fulgt de inkluderede i en længere årrække, kan det ikke udelukkes, at statinbehandling ville resultere i en nedsat mortalitet.
• Primær profylakse – altså behandling af personer med forhøjet kolesterol uden anden risiko eller kendt CVD – kan fortsat ikke anbefales.

Baggrund

Statiner er de mest anvendte præparater til forebyggelse af CVD både blandt personer med i forvejen kendt hjertekarsygdom og blandt raske personer med høj risiko for CVD.
Hos personer med kendt CVD er der ikke tvivl om, at statiner sammenlignet med placebo forebygger komplikationer til aterosklerose og reducerer mortaliteten.
Der mangler overbevisende data for effekten af statin hos personer uden kendt CVD.
I amerika antages det, at ¾ af personer, der tager statin, tager det som primær profylakse. Tal for Danmark kendes ikke.

Metode

Der er søgt efter randomiserede undersøgelser af statin versus placebo/kontrol, som indeholdt data om samlet død hos personer uden CVD, i MEDLINE og Cochrane Collaboration. WOSCOPS omfattede personer med angina pectoris og EKG tegn på CVD. Upublicerede data, som ekskluderede disse personer var tilgængelige. Flere undersøgelser inkluderede personer med CHD eller apopleksi, men det var muligt at finde data uden disse personer.
11 randomiserede undersøgelser med i alt 65.229 personer indgik i meta-analysen.
Undersøgelsen var ikke sponsoreret.

Resultater

De undersøgelser, der indgik i meta-analysen ses i Tabel 1 og 2.
65.229 personer af hovedsagelig vestlig oprindelse indgik i meta-analysen. Kun MEGA blev foretaget på en østasisk population.
JUPITER ekskluderede personer med diabetes ved undersøgelsens start.

Tabel 1. Undersøgelser i meta-analysen.

Tabel 2. Systolisk BT (SBT), LDL kolesterol mmol/l, event rate.

Den samlede mortalitet varierede fra 3,6 til 26,0 per 1.000 personår med et gennemsnit på 11,4 i placebo/kontrolgruppen og fra 2,4 til 27,2 per 1.000 personår med et gennemsnit på 10,7 i statingruppen.
Samlet blev de 11 undersøgelser fulgt i omkring 244.000 personår.
1.447 af 32.606 personer i placebogruppen døde mod 1.346 af 32.623 i statingruppen dvs. omkring 100 færre døde i statingruppen (Tabel 3).

Tabel 3. Effekt af statiner på samlet mortalitet.

Risk ratio var 0,91. Der var ingen stærk evidens for heterogenicitet i effektestimatet mellem undersøgelserne (I2=23 %; 95 % CI 0-61 %).
Risk ratio uden de 2 undersøgelser af diabetikere (CARD og ASPEN) ændredes kun lidt: 0,92 med 95 % CI 0,84 til 1,02.
Der var ikke evidens for publikationsbias.
Der var ikke signifikant sammenhæng mellem gennemsnitlig begyndelsesniveau af LDL kolesterol og den relative reduktion af samlet mortalitet mellem undersøgelserne.
Der var heller ikke sammenhæng mellem gennemsnitlig reduktion af LDL kolesterol og samlet mortalitet

Diskussion

Med en gennemsnitlig placebo mortalitet på 11,4 per 1.000 personår fandt man 7 færre dødsfald per 10.000 personår.
I kontrast til enkelte undersøgelser og tidligere meta-analyser antyder denne meta-analyse, at gevinsten ved den samlede mortalitet er mere beskeden på kort sigt selv ved primær prævention over for højrisikopatienter.
Tidligere meta-analyser har fundet statistisk signifikant effekt af statin på samlet mortalitet, men disse undersøgelser har medtaget personer med CHD og er således ikke primærprofylaksestudier.
Det er en potentiel begrænsning, at meta-analyser er retrospektive med metodologiske mangler. De undersøgelser, der indgik, varierede mht. demografi, varighed af opfølgning og type og dosering af statin. Der var insufficiente data til at analysere effekten af statin i subgrupper (mænd, kvinder, aldersgrupper).
Den vigtigste faktor, som influerede på heterogenicitet i mortalitetsraterne, var alder.
I 2005 beskrev en leder i BMJ problemet med behandlingsgrænser (3). BT >140/90 uden alderskorrektion og serum kolesterol >5 mmol/l blev anbefalet som grund til intervention. Man så på resultater fra the Nord Tröndelag health survey og fandt, at >90 % af populationen over 50 år eller 76 % af hele populationen burde behandles. Den forventede levetid i Norge var på det tidspunkt 78,9 år, hvilket svarer til en af de længst levende populationer i verden. Forfatterne påpegede flere vigtige forhold:

• Den potentielle gavn, som personer får ved lav risiko, er ringe med et højt tal for NNT, hvorimod risikoen for bivirkninger er den samme.
• Evidensen for effekten af langtidsbehandling mangler.
• Bivirkninger er underrapporterede.
• Evidensen for effekten af forebyggende behandling af flere risikofaktorer med flere lægemidler er stærkt begrænset. Interaktioner kan være et problem.
• Der er ringe viden om den psykologiske betydning af at blive udpeget som person med øget risiko.
• De enorme udgifter til farmakologisk behandling af stadig større befolkningsgrupper kan undergrave sundhedsvæsnet selv i rige nationer.

Institut for Rationel Farmakoterapi, 9. juli 2010.
Kontaktperson på IRF: Niels C. Heebøll-Nielsen, tlf. 4488 9655, nchn@dkma.dk.

Referencer

1. Ray KK, Seshasai SR, Erqou S, Sever P et al. Statins and all-cause mortality in high-risk primary prevention: a meta-analysis of 11 randomized controlled trials involving 65,229 participants. Arch Intern Med. 2010;170:1024-31.
2. Westin S, Heath I. Thresholds for normal blood pressure and serum cholesterol. BMJ. 2005; 330:1461-2.

Anmeldelsen har været forelagt Dansk Cardiologisk Selskab, som konkluderede:

• Denne metaanalyse viser ingen reduktion af total mortaliteten ved behandling af patienter uden kendt kardiovaskulær sygdom eller anden risiko for CVD.
• Metaanalysen understøtter DCSs nationale behandlingsvejledning, der anbefaler at forebyggende behandling med statin sker på baggrund af en vurdering af den samlede risiko ved anvendelsen af SCORE skemaet.
• Risikofaktorer som ikke anvendes i SCORE bør stadig medindrages i beslutningen om forebyggende behandling med statin, som fx familiær hyperkolesterolæmi etc.

Institut for Rationel Farmakoterapi 23-09-2010