P-piller – venøs tromboembolisme. Dansk kohorte 2001-9

Kort om studiet

Dansk national kohorteundersøgelse af ikke gravide kvinder i alderen 15-49 år, som ikke tidligere have haft tromboembolisk sygdom (1). Deltagerne er fulgt fra 2001 til 2009.
Det primære effektmål var relativ og absolut risiko for venøs tromboemboli (VT).
Der var 8.010.290 personårs observation. Der forekom 4.307 første tilfælde af VT. 4.246 tilfælde indgik i undersøgelsen. Heraf var 2.847 (67 %) tilfælde bekræftet som sikre.
Sammenlignet med ikke-brugere af p-piller var den relative risiko ved brug af p-piller med 30-40 µg ætinyøstradiol (EE) og

• levonorgestrel        2,9 (95 % sikkerhedsgrænser 2,2 til 3,8)
• desogestrel             6,6 (5,6 til 7,8)
• gestoden                6,2 (5,6 til 7,0)
• drospirenon            6,4 (5,4 til 7,5)

Med brugere af p-piller med levonorgestrel som reference og efter justering for længden af brug var rate ratio for bekræftet VT:

• desogestrel              2,2 (1,7 til 3,0)
• gestoden                 2,1 (1,6 til 2,8)
• drospirenon             2,1 (1,6 til 2,8)

Risikoen for bekræftet VT blev ikke øget ved brug af p-piller, som kun indeholder progesteron eller intrauterine kontraceptiva (IUD), som afgiver gestagen.

Hvis 2000 kvinder skifter fra brug af p-piller med desogestrel, gestoden eller drospirenon til levonorgestrel, vil man i løbet af 1 år kunne undgå 1 tilfælde af VT.

Det mener IRF

• VT forekommer hos kvinder, der ikke tager p-piller. I dette materiale med en hyppighed på ca. 1 pr. 2.700 år eller 1 bekræftet tilfælde pr. 4.900 år
• P-piller med 2. generations gestagen levonorgestrel medfører ca. 3 x så hyppigt bekræftet VT som ingen brug af p-piller, og 3. og 4. generations gestagen desogestrel, gestoden og drospirenon medfører ca. 6 x så hyppig VT.
• Undersøgelsen er observationel men af en sådan størrelse, at resultaterne forekommer pålidelige.
• Data bekræfter IRF’s tidligere udmelding om, at 2. generations p-piller bør være 1. valg, da risikoen ved anvendelse af 3. og 4. generation er dobbelt så stor.

Baggrund

Flere undersøgelser har påvist relationen mellem p-piller og VT. Det er fundet, at p-piller med lavt østrogenindhold medfører færre tilfælde end p-piller med højt østrogenindhold.

Det er fundet, at p-pillers indhold af gestagen er af betydning for risikoen for VT, om end resultaterne ikke har været entydige. European Medicines Agency har derfor bedt om, revision af et tidligere arbejde (2) med fokus på forskelle i risiko for VT mellem brugere af p-piller med drospirenon og levonorgestrel efter markedsføringen af p-piller med drospirenon.

P-piller inddeles traditionelt efter typen af gestagen i:

• 1. generation: Norethisteron, dienogest
• 2. generation: Norgestrel, levonorgestrel og norgestimat (metaboliseres til levonorgestrel)
• 3. generation: Desogestrel, gestoden
• 4. generation: Drospirenon

Metode

Undersøgelsen er en national kohorteundersøgelse af kvinder i alderen 15-49 år i perioden 1995 til 2009. Undersøgelsen fokuserede på perioden efter fremkomsten af p-piller med drospirenon i 2001.
Oplysningerne stammer fra landspatientregisteret, Sundhedsstyrelsens dødsårsagsregister og Lægemiddelstyrelsens lægemiddelstatistikregister.

Gravide udgik af undersøgelsen, ligesom kvinder med koagulationsforstyrrelser udgik (Leiden faktor V, protrombin 20210, protein C insufficiens og anti-trombin III insufficiens).
Data om rygning indgik ikke i undersøgelsen.

Længden af uddannelse blev anvendt i stedet for for social klasse.

Kvinder i behandling med ovariestimulerende medicin (G03G) skønnes at have øget risiko for VT. De udgik derfor af undersøgelsen.
I landspatientregisteret identificerede man kvinder med VT, der indenfor 4 uger havde gennemgået operation. Der blev foretaget sensitivitetsanalyser med og uden disse kvinder.

Alle tilfælde af VT blev kontrolleret med lægemiddelstatistikregisteret for antikoagulations (AK) behandling. Alle kvinder, som fik AK behandling i mindst 4 uger blev anset for at have bekræftet VT. 
Data blev analyseret med multipel Poisson regression i 5 års aldersgrupper. Estimaterne blev stratificeret til længden af brug af p-piller: Mindre end 3 mdr., 3-12 mdr., 1-4 år og mere end 4 år.

Absolut og relativ risiko blev beregnet.

Resultater

Studieperioden 2001 -2009 inkluderede 1.436.130 kvinder og 9.954.925 observationsår. Blandt deltagerne havde 980.709 (68,3 %) anvendt hormonel antikonception.

Følgende kvinder blev ekskluderet: gravide, kvinder der havde fået ovariestimulerende behandling, tidligere havde haft kardiovaskulær sygdom inkl. VT, cancer, koagulationsforstyrrelse eller havde fået foretaget hysterektomi, ooforektomi eller sterilisation. Herefter indgik der i den statistiske analyse 1.296.120 kvinder med i alt 8.010.290 observationsår. Der fandtes 4.307 tilfælde af første VT.

•  82 (1,9 %) havde cerebral venøs trombose
• 2.738 (63,6 %) havde dyb venetrombose
• 1.130 (26,2 %) lungeemboli
• 55 (1,3 %) portal trombose
• 15 (0,4 %) nyrevene trombose 
•  283 (6,6 %) uspecificeret dyb venetrombose.

Den justerede relative risiko blev øget 6,8 gange fra de yngste til de ældste kvinde og med 41 % over hele studieperioden (5,1 % per år) og blev reduceret med 51 % med øget længde af uddannelse.

Tabel 1 viser den justerede absolutte og relative risiko for bekræftet og ikke bekræftet VT ved hormonel antikonception.

Tabel 2 viser den justerede risiko for VT, som var bekræftet ved AK behandling i mere end 4 uger.

Den relative risiko for VT var 2-3 gange større i gruppen med bekræftet VT end i gruppen med ubekræftet VT.

Risikoen for bekræftet VT blev med p-piller med levonorgestrel sammenlignet med ingen p-piller øget ca. 3 gange, mens risikoen ved p-piller med desogestrel, gestoden, drospirenon eller cyproteron blev øget mindst 6 gange.

P-piller med kun progesteron havde relativ risiko for VT under referencen både ved bekræftet og ved ubekræftet VT.

Tabel 1. VT (bekræftet og ikke bekræftet) ved hormonel antikonception.

Tabel 2. Relativ risiko for VT bekræftet ved AK behandling i mere end 4 uger.

Diskussion

Der er tale om observationelle data, som ikke har samme vægt som data fra randomiserede undersøgelser, men undersøgelsens størrelse sandsynliggør, at resultaterne er pålidelige, om end mulighed for confounding ikke kan afvises.

Oplysninger om rygning, familiær disposition og BMI indgik ikke i analyserne. Adipositas er en dokumenteret risikofaktor for VT.

Sandsynligheden for VT afhænger af den enkelte kvindes alder. Undersøgelsen angiver ikke, hvad risikoen for VT er for kvinder i forskellige aldersklasser.

I nogle tilfælde er kvinder med VT behandlet med medicin fra hospitalsafdelinger. De indgik ikke som bekræftede tilfælde af VT.

Læs IRF’s information fra juni 2011 om emnet her.

Læs rapport fra Lægemiddelstyrelsen her

Institut for Rationel Farmakoterapi, november 2011.

Kontaktperson på IRF: Niels C. Heebøll-Nielsen, tlf. 44 88 96 55, nchn@dkma.dk

Referencer

1. Lidegaard Ø, Nielsen LH, Skovlund CW, Skjeldestad FE, Løkkegaard E. Risk of venous thromboembolism from use of oral contraceptives containing different progestogens and oestrogen doses: Danish cohort study, 2001-9. BMJ 2011;343:d6423

Anmeldelsen har været forelagt Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi, som skrev:

Vi er i Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi glade for at få mulighed for at kommentere IRF’s udtalelse vedr. Lidegaard og medarbejderes artikel om risikoen for venøs tromboemboli under p-pille behandling publiceret i British Medical Journal i oktober d.å..

Det drejer sig om en observationel, registerbaseret undersøgelse af mere end 4000 kvinder,  hvor data fra Landspatientregisteret (LPR) om førstegangstilfælde af venøs tromboemboli (VT) er koblet med data fra Lægemiddelregisteret om forudgående brug af forskellige typer af p-piller.

 Undersøgelsen bekræfter den velkendte risikoforøgelse for VT hos kvinder som bruger p-piller. Undersøgelsen finder endvidere at præparater med gestagener af 3. og 4 generation  indebærer en ca. dobbelt så stor risiko for VT som præparater med gestagener af 1. og 2. generation. Samtidig viser undersøgelsen, at der ikke er øget risiko for VT ved kontraception med præparater, der udelukkende indeholder gestagen.

Den eksterne validitet styrkes  af en række tidligere undersøgelser, der har vist den samme  differentierede risiko for VT afhængigt af typen af gestagen i p-pillerne. Det skal dog bemærkes at enkelte undersøgelser finder en ensartet, forøget risiko for VT ved p-piller med de forskellige generationer af gestagener. 

Udover det store antal kvinder med VT, som indgår i det nye danske studie,  udmærker  undersøgelsen sig ved at oplyse om kvinderne er registret for efterfølgende brug af blodfortyndende medicin, der antages at være et indicium på, at diagnosen er bekræftet og valid, hvor tidligere undersøgelser ofte har lidt af mangel på oplysninger om validiteten af diagnosen VT.  Herudover er der korrigeret  for  varigheden af p-pille brug. Der er til gengæld ikke korrigeret for BMI, rygning og familiær disposition.

DSOG kan støtte IRF’s fortolkning af undersøgelsens resultater vedr. VT.

Vi mener imidlertid, at der – forud for stillingtagen til p-pilletype  - bør foretages en nøje,  individuel vurdering af den enkelte kvindes risikoprofil, der også inddrager andre aspekter end risikoen for VT .  På baggrund af den tilgængelige videnskabelige litteratur (herunder den aktuelle undersøgelse) har vi udarbejdet en række kliniske rekommandationer, der indgår i DSOGs nationale guidelines.

Det fremgår heraf, at ordination af p-piller skal ske i dialog med kvinden, og bør basere sig på en helhedsvurdering af såvel kontraceptive som non-kontraceptive forhold herunder særlige risikofaktorer for tromboemboliske komplikationer.

Pga risikoen for venøs trombose anbefales generelt at starte med en p-pille med 1. eller 2. generations gestagen, dvs med levonorgestrel, norethisteron eller norgestimat med lavest tilgængelige østrogendosis som førstevalg. 

Særlige forhold kan dog begrunde andet valg, fx dårlig erfaring med 1. og/eller 2. generations p-piller  eller non-kontraceptive indikationer.

Kvinder, som allerede har anvendt 3. eller 4. generations p-piller  >1 år, kan fortsætte med disse, hvis særlige forhold taler herfor (f.eks. compliance og/eller, non-kontraceptive indikationer). Derfor bør der gennemføres en individuel drøftelse med disse kvinder i forbindelse med udskrivelse af ny recept.

Rekommandationerne og baggrunden herfor kan findes på:

http://www.dsog.dk/hindsgavl/pp-trombose_2011.pdf

På vegne af bestyrelsen for DSOG
Kresten Rubeck Petersen, næstformand
overlæge, dr.med
Annette Tønnes Pdersen, videnskabelig sekretær
overlæge, Ph.D

Til toppen