Kardiovaskulære bivirkninger ved vareniclin (Champix)
Kort om studiet
Meta-analyse af 14 dobbeltblinde, randomiserede undersøgelser af i alt 8.216 deltagere, som blev behandlet med vareniclin eller placebo. Undersøgelserne havde en varighed af 24 til 52 uger.
Det primære endepunkt var ethvert iskæmisk eller arytmisk kardiovaskulære tilfælde.
Vareniclin var associeret med signifikant øget antal kardiovaskulære tilfælde, 52/4.908 (1,06 %) versus 27/3.308 (0,82 %) i placebogruppen. Peto odds ratio (OR) 1,72, 95 % sikkerhedsgrænser (CI) 1,09 til 2,71, I2=0 %). Der var for få dødsfald til at give en meningsfuld sammenligning.
Det mener IRF
- Meta-analysen tyder på, at behandling med vareniclin medfører øget hyppighed af kardiovaskulære tilfælde. Der var ikke forskel i mortalitet.
- Personer med størst behov for rygestop er personer med diabetes og kardiovaskulær sygdom. Disse personers risiko ved behandling med vareniclin er ikke belyst i meta-analysen.
- Den mulige øgede risiko for kardiovaskulær sygdom ved Champix skal sættes i relation til den positive langtidseffekt af rygestop.
- IRF anbefaler fortsat nikotinerstatningsprodukter som første valgs ved rygestop.
Baggrund
Der har været postmarketing rapporter om kardiovaskulære tilfælde i forbindelse med brug af vareniclin (Champix).
Metode
Man søgte i MEDLINE, EMBASE og Cochrane Central Register of Controlled Trials efter undersøgelser af vareniclin.
Det primære endepunkt var ethvert iskæmisk eller arytmisk kardiovaskulært tilfælde (myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar revaskularisering, koronar sygdom, arytmi, TIA (transient ischemic attack), apopleksi, pludselig død eller kardiovaskulær død samt hjerteinsufficiens).
Review Manager (RevMan version 5.025, Nordic Cochrane Center, Copenhagen, Denmark) blev anvendt ved meta-analysen. Analysen blev udført efter intention to treat princippet. Peto metoden blev anvendt til beregning af OR. Statistisk heterogenicitet blev vurderet med I2 statistik. For at vurdere potentiel ubalance i undersøgelsernes størrelse og antal undersøgelser med 0 tilfælde blev Mantel-Haenszel test udført.
Resultater
14 undersøgelser indgik i analysen og omfattede 4.908 personer i vareniclin armen og 3.308 personer i placeboarmen.
Undersøgelserne varede 24 til 52 uger.
Alle på nær 1 undersøgelse omfattede rygere. Den ene undersøgelse omfattede personer, som anvendte smokeless tobak.
Det primære udfald var fortsat abstinens for rygning i 12 undersøgelser.
Alle undersøgelser på nær 1 ekskluderede deltagere med kardiovaskulær sygdom. Den ene undersøgelse omfattede personer med stabil kardiovaskulær sygdom.
I næsten alle undersøgelser var vareniclin dosis 1 mg 2 x dgl. 3 undersøgelser gav mindre doser.
9 undersøgelser blev bedømt som havende lav risiko for bias. 5 undersøgelser havde pga. usikre oplysninger om randomisering uklar risiko for bias.
13 undersøgelser anvendte ikke objektive definitioner af kardiovaskulære tilfælde og vurderede tilfældene som alvorlige, hvis det medførte hospitalsindlæggelse, invaliditet eller død.
Tabel 1. Antal kardiovaskulære tilfælde i 14 undersøgelser.
|
Vareniclin
Antal events
|
Placebo
Antal events
|
Vægt %
|
Peto OR
|
95 % CI
|
|
1/394
|
0/199
|
1,2
|
4,50
|
0,07 til 285,96
|
|
1/493
|
0/166
|
1,0
|
3,81
|
0,04 til 347,82
|
|
1/214
|
1/218
|
1,4
|
0,14
|
0,00 til 6,95
|
|
2/352
|
2/344
|
5,4
|
0,98
|
0,14 til 6,97
|
|
1/344
|
1/341
|
2,7
|
0,99
|
0,06 til 15,88
|
|
1/465
|
0/154
|
1,0
|
3,79
|
0,04 til 352,44
|
|
2/160
|
0/160
|
2,7
|
7,44
|
0,46 til 119,40
|
|
1/383
|
0/127
|
1,0
|
3,79
|
0,04 til 352,09
|
|
2/518
|
0/129
|
1,7
|
3,49
|
0,11 til 112,44
|
|
25/355*
|
20/359*
|
57,3
|
1,28
|
0,70 til 2,34
|
|
5/250
|
2/254
|
9,4
|
2,42
|
0,55 til 10,74
|
|
4/603
|
0/607
|
5,4
|
7,48
|
1,05 til 53,20
|
|
1/126
|
0/124
|
1,4
|
7,27
|
0,14 til 366,57
|
|
6/251
|
1/126
|
8,3
|
2,40
|
0,49 til 11,67
|
|
52/4.908**
|
27/3.308**
|
100
|
1,72
|
1,09 til 2,71
|
*Undersøgelsen omfattede personer med stabil kardiovaskulær sygdom
**Samlet resultat
5 undersøgelser rapporterede død, 7/4.908 i vareniclin gruppen og 7/3.308 i placebogruppen.
Sensivitetsanalyser med Mantel-Haenzel gav OR 1,67 (CI 1,06 til 2,64) og uden kontinuitetskorrektion 1,77 (CI 1,09 til 2,88).
Så man bort fra den undersøgelse, som inddrog personer med stabil kardiovaskulær sygdom var OR 2,54 (CI 1,26 til 5,12).
Diskussion
En tidligere samlet analyse af data fra kliniske undersøgelser fandt 22 alvorlige iskæmiske og arytmiske kardielle bivirkninger blandt 3.940 personer, som var allokeret til behandling med vareniclin sammenlignet med 4 tilfælde blandt 1.209 personer allokeret til behandling med placebo (2).
Vareniclin fordobler chancen for succesfuldt rygestop sammenlignet med ingen behandling, men
der er en teoretisk risikoen for alvorlige bivirkninger som omfatter depression, agitation og suicidale tanker.
Meta-analysen omfatter forskellige populationer med forskellig opfølgningstid, dosering af vareniclin og antal personer udgået af undersøgelserne. Muligheden for confoundere kan ikke udelukkes.
Analysen giver ingen oplysninger om den kardiovaskulære risiko for personer med eksisterende kardiovaskulær sygdom eller diabetes, som tilhører den gruppe personer, der har størst behov for rygestop.
Institut for Rationel Farmakoterapi, 11. juli 2011.
Kontaktperson på IRF: Niels C. Heebøll-Nielsen, tlf. 4488 9655, nchn@dkma.dk.
Referencer
- Singh S, loke YK, Spangler JG et al. Risk of serious adverse cardiovascular events associated with varenicline: a systematic review and meta-analysis. CMAJ. 2011;183:1359-66.
- Josefberg H. Approval package for: application number NDA 21-928. (Clinical safety review: varenicline tartrate) Ses i: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2006/021928_s000_chantix_medr.pdf
- Rigotti NA, Pipe AL, Benowitz NL et al. Efficacy and safety of varenicline for smoking cessation in patients with cardiovascular disease: a randomized trial. Circulation. 2010;121:221-9.
Anmeldelsen har været forelagt overlæge Jens Heisterberg, Lægemiddelstyrelsens godkendelsesafd., som er enig i IRF’s vurdering.
|
|
English
