Kalktilskud og myokardieinfarkt

Kalktabletter kan måske medføre myokardieinfarkt 

En undersøgelse fra BMJ har sandsynliggjort en mulig sammenhæng mellem indtagelse af kalktilskud (uden samtidig D-vitamin) og risiko for myokardieinfarkt.

IRF har tidligere givet sin vurdering af selve undersøgelsen, hvoraf det fremgår, at undersøgelsens konklusioner bestemt skal tages med forbehold (se nedenfor). Den efterfølgende omtale i dagspressen har ikke overraskende givet anledning til en del bekymring blandt de danskere, som dagligt tager kalktilskud.

Derfor vil IRF gerne præcisere følgende budskaber om kalktilskud:

• Risikoen er meget lille. Står undersøgelsens resultat til troende, så skal mindst 125 personer dagligt tage kalktilskud i 4 år for at én patient får et myokardieinfarkt
• Risikoen synes kun forøget, blandt de som tager mere end 805 mg kalk om dagen. Vel at mærke kalk uden D-vitamin, som kun sjældent finder sted i Danmark
• Behandling med kalk (og D-vitamin), som finder sted på god indikation (fx kendt osteoporose og/eller insufficient kalk-indtagelse gennem kosten) bør fortsætte uændret
• Personer, som tager kalktilskud uden god grund (’for en sikkerheds skyld’), bør diskutere deres behov for dette med deres læge. Det gælder også kalktilskud købt i håndkøb fx uden lægens kendskab.

Kort om studiet

• Meta-analyse af 15 undersøgelser af kalk-tilskud (≥500 mg dgl) versus placebo. 5 undersøgelser af 8.151 deltagere med median opfølgning efter 3,6 år gav oplysninger på patient-niveau. 11 undersøgelser af 11.921 deltagere med gennemsnitlig opfølgning efter 4 år gav oplysninger på trial level  dvs. samlede oplysninger fra undersøgelserne.
• 143 personer i de 5 undersøgelser med oplysninger på patient-niveau, som fik kalk-tilskud, fik myokardieinfarkt (MI) sammenlignet med 111, som fik placebo. Hazard ratio (HR) 1,31 (95 % sikkerhedsgrænser (CI) 1,02 til 1,67). I de 11 undersøgelser med oplysninger på trial level  fik 166 med kalk-tilskud MI mod 130 på placebo. HR 1,27 (1,01 til 1,59).
• Incidensen af apopleksi, sammensat endepunkt (MI, apopleksi og pludselig død) og død uanset årsag, blev ikke påvirket signifikant af kalk-tilskud.
• Ved præspecificeret subgruppeanalyse fandt man, at kalk-tilskud var associeret med øget hyppighed af MI hos personer, med kalk-indtag over medianen (805 mg/dag) men ikke ved kalk-tilskud til personer med kalk-intag under medianen

Det mener IRF

• Meta-analysen tyder på, at tilskud af kalk er associeret med en lille øget hyppighed af myokardieinfarkt. Number needed to harm (NNH) for at én skal udvikle MI i løbet af 4 år kan beregnes til 125 til 200, når det beregnes efter intension to treat. Dette overraskende fund må bekræftes i yderligere undersøgelser. 
• Dosis af kalk-tilskud varierede mellem undersøgelserne.
• Meta-analysen er baseret på rent kalk-tilskud ikke kalk-D-vitamin-tilskud, som anbefales ved behandling og forebyggelse af osteoporose.
• Det er ukendt, om højt indtag af kalk alene gennem kosten har indflydelse på incidensen af MI.

Baggrund

Det er tidligere fundet, at kalk eller kalk/D-vitamin-tilskud er effektivt til forebyggelse af

osteoporotiske frakturer (2). Hvad enten man afrapporterede fraktur eller knogledensitet som endepunkt, fandtes man signifikant reduceret risiko-ratio ved tilskud af kalk eller kalk/D-vitamin.

Risikoreduktionen for fraktur var størst blandt ældre, patienter bosat på institution, ved undervægt og lavt indtag af kalk via kosten. I en tidligere meta-analyse blev det beregnet, at 63 patienter skal behandles i 3,5 år for at en patient undgår en osteoporotisk fraktur (2).

Observationelle undersøgelser har tydet på, at høj indtagelse af kalk kan beskytte mod karsygdom (3). På den anden side er der fundet øget hyppighed af MI hos ældre kvinder, som fik kalk-tilskud (4).

Metode

Forfatterne har søgt i Medline, Embase og Cochrane Central Register of Controlled Trials efter randomiserede, placebokontrollerede undersøgelser af kalk-tilskud. Undersøgelser af personer >40 år kunne indgå i analysen, hvis deltagerne fik tilskud på ≥500 mg kalk om dagen, og undersøgelserne omfattede >100 deltagere, som blev fulgt i mere end 1 år. Undersøgelser af kalk og D-vitamin blev kun medtaget, hvis også placebogruppen fik D-vitamin.

15 undersøgelser indgik i analysen. Hovedforfatteren for hver undersøgelse blev bedt om at give data om kardiovaskulære tilfælde. Det var muligt at få data på patient-niveau for 5 undersøgelser.

Data om kardiovaskulære tilfælde blev i de andre undersøgelser opgjort på studie-niveau.

De primære endepunkter var tid til første MI, første apopleksi og tid til det samlede endepunkt: MI, apopleksi eller pludselig død.

Sekundært endepunkt var tid til død uanset årsag.

Endepunkter blev analyseret med en Cox proportional hazards model.

Meta-analysen blev finansieret af Health Research Council of New Zealand og the University of Auckland School of Medicine Foundation. Ingen sponsorer havde indflydelse på undersøgelsens design eller udførelse.

Resultater

De 5 undersøgelser med data om kardiovaskulær sygdom på patient niveau omfattede 4.097 personer med kalk-tilskud og 4.054 personer på placebo efter korrektion for køn, alder, rygestatus og diabetes.

Tabel 1. 5 undersøgelser med data på patient-niveau med 95 % CI.

Forskellen mellem kalk-tilskud og placebo hvad angår MI var statistisk signifikant, mens der ikke var forskel ved apopleksi, samlet endepunkt eller død uanset årsag.

Ved præspecificeret subgruppeanalyse fandt man, at kalk-tilskud var associeret med øget hyppighed af MI hos personer, med kalk-indtag over medianen på 805 mg/dag (HR 1,85; 1,28 til 2,67), men hyppigheden af MI var ikke øget ved kalk-tilskud til personer med kalk-intag under medianen (HR 0,98; 0,69 til 1,38).

Gentagne kardiovaskulære tilfælde forekom hyppigst hos personer, der fik kalk-tilskud.

19 versus 13 havde mere end et MI (p=0,38), 21 versus 13 havde mere end en apopleksi (p=0,23) og 59 versus 32 havde mere end et MI, apopleksi eller pludselig død (p=0,006).

11 undersøgelser gav oplysninger om kardiovaskulære tilfælde på trial level med en opfølgningstid på 4 år.

Tabel 2. Undersøgelser med data på trial level med 95 % CI.

NS: Non signifikant.

Komplians i undersøgelserne blev vurderet til mere end 75 %.

Diskussion

Sammenlagt udviklede 6-8 personer per 1.000 behandlede med kalk-tilskud MI i løbet af ca. 4 år.

Det svarer til en forøgelse af incidensen på ca. 30 %.

Forfatterne angav et NNH på 69 på 5 år, men angav ikke, hvordan de er nået frem til dette tal. Ved brug af intention to treat populationen findes, at incidensen af MI med kalk-tilskud steg i løbet af 4 år fra 2,7 % til 3,5 % i analysen med data på patient-niveau og fra 2,2 % til 2,7 % i analysen med trial level data.

På den måde kan NNH beregnes til 125 - 200. Det betyder, at 125 til 200 personer skal behandles med kalk-tilskud i 4 år for, at én udvikler MI.

Risikoen for MI var alene forøget hos personer, som med kosten havde kalk-indtag over medianen. Risikoøgningen gælder altså ikke personer som tager kalktilskud på grund af lavt kalkindtag i kosten.

Dosis af Ca-tilskud varierede mellem undersøgelserne.

Ingen af undersøgelserne havde kardiovaskulært udfald som primært endepunkt, og data om kardiovaskulære tilfælde blev ikke samlet på standardiseret måde. Det er forbundet med en vis usikkerhed, når oplysninger om kardiovaskulære hændelser indsamles retrospektivt.

Kontakt: Steffen Thirstrup, 4488 9120, sth@dkma.dk eller Niels C. Heebøll-Nielsen, tlf. 4488 9655, nchn@dkma.dk

Referencer

1. Bolland MJ, Avenell A, Baron JA et al. Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events: meta-analysis. BMJ 2010;341:c3691.
2. Tang BM, Eslick GD, Nowson C et al. Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older: a meta-analysis. Lancet. 2007;370:657-66.
3. Knox EG. Ischaemic-heart-disease mortality and dietary intake of calcium. Lancet. 1973;1:1465-7.
4. Bolland MJ, Barber PA, Doughty RN et al. Vascular events in healthy older women receiving calcium supplementation: randomised controlled trial. BMJ. 2008;336:262-6.

Anmeldelsen har været forelagt professor Bo Abrahamsen, Osteoporoseforeningen, som er enig I IRF’s beskrivelse og tolkning af undersøgelsen.

Se information til din patient her: http://www.medicinmedfornuft.dk/dk/den_bedste_behandling/vitaminer_og_mineraler/kalktilskud_og_risiko_for_blodprop_i_hjertet/kalktilskud_og_risiko_for_blodprop_i_hjertet.htm

Institut for Rationel Farmakoterapi, 2. august 2010. Opdateret 18. august 2010.