Højdosis statin øger forekomsten af type 2-diabetes

2 store meta-analyser har undersøgt spørgsmålet - herunder gennemgået hver for sig (I og II).

Der er enighed om, at statinbehandling hos patienter med hjerte-karsygdom øger risikoen for udvikling af diabetes sammenlignet med placebo. Der er dog tale om en beskeden forskel af størrelsesordenen 12 %.

Det er ikke afklaret, om moderat statindosis hos patienter med hjerte-karsygdom medfører større risiko for diabetes end placebo.

Den øgede forekomst af diabetes i højdosis statingrupperne resulterede ikke i øget forekomst af kardiovaskulære komplikationer.

Undersøgelserne tydede på, at behandling med moderat dosis statin fx simvastatin 40 mg dgl. i de fleste tilfælde vil være at foretrække.

Højdosis atorvastatin øger hyppigheden af type 2-diabetes - I

Kort om studiet

Analyse af incidensen af og kliniske prædiktore for udvikling af type 2-diabetes (T2DM) i 3 store, randomiserede undersøgelser af atorvastatin (1).

• TNT (Treating to New Targets) (3).
•  IDEAL (Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering) (4).
• SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) (5).

I TNT undersøgelsen udviklede 351 af 3.798 patienter, som var randomiseret til behandling med atorvastatin 80 mg dgl. og 308 af 3.797 patienter randomiseret til 10 mg atorvastatin dgl. T2DM, 9,24 % vs. 8,11 %, justeret hazard ratio (HR) 1,10, (95 % sikkerhedsgrænser (CI) 0,94 til 1,29, p=0,226).
I IDEAL undersøgelsen udviklede 239 af 3.737 patienter randomiseret til behandling med 80 mg atorvastatin dgl. og 208 af 3.724 patienter randomiseret til simvastatin 20 mg dgl. T2DM, 6,40 % vs. 5,59 %, HR 1,19, (CI 0,98 til 1,43, p=0,072).
I SPARCL blev T2DM udviklet hos 166 af 1.905 patienter randomiseret til behandling med 80 mg atorvastatin dgl. og 115 af 1.898 patienter i placebogruppen 8,71 % vs. 6,06 %, HR 1,37, (CI 1,08 til 1,75, p=0,011).

I hver af de 3 undersøgelser var fastende glukose ved baseline, BMI, hypertension og fastende triglycerider uafhængige prædiktorer for ny T2DM.
I de 3 undersøgelser forekom større kardiovaskulære tilfælde hos 11,3 % af patienterne med nyudviklet T2DM mod 10,8 % hos dem uden T2DM.

Det mener IRF

• Undersøgelsen viste, at behandling med maksimaldosis atorvastatin 80 mg dgl. sammenlignet med lavdosis statin eller placebo var associeret med øget forekomst af nyudviklet T2DM.
• Forekomsten af kardiovaskulære komplikationer hos patienter som under højdosis atorvastatinbehandling havde udviklet T2DM var ikke højere end hos patienter, som ikke havde. Fundet er observationelt.
• Undersøgelsen belyste ikke effekten af almindeligt anvendte doser statin på sandsynligheden for at udvikle T2DM og på kardiovaskulære komplikationer hos dem, der udviklede T2DM.

Baggrund

Øget risiko for udvikling af T2DM er beskrevet for flere typer medicin fx tiazider, β-blokkere, glukokortikoider, niacin og proteasehæmmere. I en meta-analyse fra 2010 fandtes statin associeret med let øget incidens af T2DM med HR 1,09, (95 % CI 1,02 til 1,17) (2).
Formålet med denne undersøgelse var at beskrive incidensen af nyudviklet T2DM i 3 store, randomiserede undersøgelser.

Metode

I hver undersøgelse blev kliniske prædiktorer ved baseline for T2DM undersøgt. Herefter blev event rate for nyudviklet T2DM sammenlignet med patienter, der ikke udviklede denne komplikation.

• I TNT indgik patienter med dokumenteret koronar sygdom og LDL kolesterol mellem 3,4 og 6,5 mmol/l, hvis de var i alderen 35 til 75 år. Patienterne blev randomiseret til behandling med atorvastatin 80 eller 10 mg dgl. og fulgt i mediant 4,9 år.
• I IDEAL indgik personer ≤80 år, som havde haft myokardieinfarkt. De blev randomiseret til behandling med atorvastatin 80 mg dgl. eller simvastatin 20 mg dgl og fulgt i mediant 4,8 år.
• I SPARCL indgik personer uden kendt koronar sygdom, som 1 til 6 måneder før undersøgelsens start havde haft apopleksi eller TIA (transient ischemic attack) og havde LDL kolesterol 2,6 til 4,9 mmol/l. De blev randomiseret til behandling med placebo eller atorvastatin 80 mg dgl. og blev fulgt i mediant 4,9 år.

Individuelle patientdata omfattede oplysninger om alder, køn, rygning, hypertension, diabetes, tidligere koronare tilfælde og koronare interventioner, medicin, puls, BT, BMI, og laboratorieværdier ved baseline inkl. fastende plasma glukose, leukocyttal og lipidniveau.
T2DM var defineret som ≥2 målinger af fastende glukose ≥7,0 mmol/l og mindst 1 måling af glukose >2 mmol/l over baseline værdien. Personer med fastende glukose ≥7,0 mmol/l ved baseline udgik af denne undersøgelse.
Af TNT populationen indgik 7.595 deltagere i denne analyse.
Af IDEAL indgik 7.461 deltagere.
Af SPARCL indgik 3.803 deltagere.

Resultater

T2DM blev udviklet hos 659 (8,68 %) i TNT, 281 (7,39 %) i IDEAL og 281 (7,39 %) i SPARCL. En større del af patienterne var kvinder i SPARCL end de 2 øvrige, 41 % vs. <20 %.
Hypertension forekom hos 30 % i IDEAL, 50 % i TNT og 58 % i SPARCL.

Prædiktorer for ny T2DM
Køn og rygning var ikke associeret med nyudviklet T2DM.
Den stærkeste prædiktor var i alle 3 undersøgelser fastende glukose.
HR for udvikling af T2DM var for fastende glukose 3,49 til 5,78, for fastende triglycerid 1,88 til 2,37, for BMI 2,36 til 2,73 og for hypertension 1,60 til 1,91, (p<0,0001 for alle).

Effekt af højdosis atorvastatin på udvikling af T2DM
I de 3 undersøgelser var højdosis atorvastatin 80 mg dgl. associeret med udvikling af T2DM.

Tabel 1. Cox proportional hazard analyse og multivariat analyse med prædiktorer for udvikling af T2DM i TNT, IDEAL og SPARCL.

Tabel 2. Hyppigheden for udvikling af T2DM i TNT, IDEAL og SPARCL.

Tabel 3. Risiko for udvikling af T2DM i forhold til antal risikofaktorer: Fastende glukose >5,6 mmol/l, fastende triglycerid >1,7 mmol/l, BMI>30 kg/m2, hypertension.

Forekomsten af større kardiovaskulære tilfælde (kardiovaskulær død, myokardieinfarkt, apopleksi, genoplivningsforsøg) i de 3 undersøgelser var 11,3 % blandt dem der havde udviklet T2DM mod 10,8 % blandt dem der ikke havde.
Kardiovaskulære tilfælde forekom hos 76 af 756 patienter, som på højdosis atorvastatin havde udviklet T2DM (10,1 %) mod 867 tilfælde hos 8.684 patienter (10,0 %), som ikke havde.

Diskussion

I de 3 undersøgelser forekom kardiovaskulære tilfælde hos 17,5 % af de, der ved starten havde T2DM sammenlignet med 10,8 % hos de, der ikke havde, men patienter, der på højdosis atorvastatin udviklede T2DM fik ikke hyppigere kardiovaskulære tilfælde end de, der ikke udviklede T2DM. Effekten af moderat dosis statin er ikke belyst. Det kan ikke udelukkes, at en øget risiko kan ses efter længere observationstid.
Der er ikke argumenteret for, hvorfor undersøgelsen skulle omfatte netop disse 3 undersøgelser.
Der savnes en opgørelse af hyppigheden af udvikling af T2DM ved behandling med de i Danmark hyppigst anvendte statindoser og af forkomsten af kardiovaskulære komplikationer ved anvendelsen af disse doser.

Kontaktperson på IRF samt kommentarer fra Dansk Endokrinologisk Selskab – se under ” Højdosis statinbehandling øger risikoen for udvikling af diabetes II” (herunder)

Referencer

1. Waters DD, Ho JE, DeMicco DA et al. Predictors of new-onset diabetes in patients treated with atorvastatin: results from 3 large randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol. 2011; 57:1535-45.
2. Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010;375:735– 42
3. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al., the Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352:1425–35.
4. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJK, et al., the Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) Study Group. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction. JAMA 2005;294:2437– 45.
5. The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006;355:549 –59.

Højdosis statinbehandling øger risikoen for udvikling af diabetes II

Kort om studiet

I meta-analysen indgik 5 randomiserede undersøgelser af moderat og intensiv statinbehandling af i alt 32.752 deltagere uden diabetes ved undersøgelsernes start (1):
• TNT (Treating to New Targets) (2).
• IDEAL (Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering trial) (3).
• A to Z (Aggrastat to Zocor trial) (4).
• PROVE IT – TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and InfectionTherapy–Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators) (5).
• SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) (6).

Den specifikke odds ratio (OR) for udvikling af diabetes og større kardiovaskulære tilfælde (kardiovaskulær død, ikke letal myokardieinfarkt eller apopleksi og koronar revaskularisering) for hver undersøgelse og kombinerede dem med random-effects model analyser.
Heterogenitet mellem undersøgelserne blev vurderet med I2 statistik.

2.749 deltagere udviklede diabetes, 1.449 i intensiv statinbehandling og 1.300 i moderat statinbehandling. Det svarede til 2 ekstra tilfælde i de intensivt behandlede grupper per 1.000 patientår.
Der forekom 6.684 kardiovaskulære tilfælde, 3.134 de intensivt behandlede grupper og 3.550 i de moderat behandlede grupper i en gennemsnitlig opfølgningstid på 4,9 år. Det svarede til 6,5 færre tilfælde i de intensive grupper per 1.000 patientår.

OR var 1,12 (95 % sikkerhedsgrænser (CI) 1,04 til 1,22, I2=0 %) for udvikling af diabetes og 0,84 (CI 0,75 til 0,94, I2=74 %) for kardiovaskulære tilfælde i de intensivt behandlede grupper sammenlignet med de moderat behandlede.

Number needed to harm (NNH) for intensiv statinbehandling sammenlignet med moderat behandling var per år 498 for udvikling af 1 diabetestilfælde. Number needed to treat (NNT) per år var 155 for at undgå 1 kardiovaskulært tilfælde.

Det mener IRF

• Meta-analysen viste, at udvikling af type 2 diabetes forekom hyppigere ved højdosis simvastatin- og atorvastatinbehandling end ved moderat dosering, omend forskellen var lille.
• Den øgede forekomst af diabetes i højdosis statingrupperne sås samtidig med en mindre risiko for forekomst af kardiovaskulære tilfælde. Dette gjaldt dog kun højdosis atorvastatin.
• Den samlede mortalitet var upåvirket af intensiv behandling med statin sammenlignet med moderat behandling.

Baggrund

En meta-analyse har fundet, at behandling med statin øger risikoen for udvikling af diabetes (7). Det er siden vist, at behandling med højdosis statin øger hyppigheden af diabetes (8).                                                                   

Metode

I denne meta-analyse indgik undersøgelser af mere end 1.000 personer i statinbehandling. Der blev søgt efter undersøgelser i MEDLINE, EMBASE og Cochrane Central Register of Controlled Trials. 5 undersøgelser indgik i analysen.

• I TNT indgik patienter med dokumenteret koronar sygdom og LDL kolesterol mellem 3,4 og 6,5 mmol/l, hvis de var i alderen 35 til 75 år. Patienterne blev randomiseret til behandling med atorvastatin 80 eller 10 mg dgl. Den mediane opfølgningstid var 4,9 år.
• I IDEAL indgik personer ≤80 år, som havde haft myokardieinfarkt. De blev randomiseret til behandling med atorvastatin 80 mg dgl. eller simvastatin 20 mg dgl. Den mediane opfølgningstid var 4,8 år.
• I A to Z undersøgelsen indgik patienter med akut koronart syndrom (ACS). Den ene gruppe blev randomiseret til behandling med simvastatin 40 mg dgl. i 1 måned og her efter 80 mg dgl. Den anden gruppe blev randomiseret til behandling med placebo I 4 mdr. fulgt af simvastatin 20 mg dgl. Patienterne blev fulgt I mindst 6 mdr. og op til 24 mdr. 
• I PROVE IT – TIMI 22 undersøgelsen indgik patienter med ACS. De blev randomiseret til behandling med pravastatin 40 mg dgl. eller atorvastatin 80 mg dgl. Den mediane opfølgningstid var 24 mdr.
• I SEARCH indgik personer, der havde haft myokardieinfarkt. De blev randomiseret til behandling med simvastatin 80 mg dgl. eller simvastatin 20 mg dgl. Den mediane opfølgningstid var 6,7 år.

Diabetes blev rapporteret, hvis der forekom nye tilfælde i løbet af undersøgelsen, deltageren påbegyndte behandling med glukosenedsættende medicin eller der blev målt 2 fastende glukoseværdier ≥7,0 mmol/l.
Det kardiovaskulære endepunkt var sammensat af kardiovaskulær død, ikke letal myokardieinfarkt eller apopleksi og koronar revaskularisering.
I opfølgningsperioden blev OR med 95 % CI blev beregnet for udvikling af diabetes og for kardiovaskulære tilfælde. Studiespecifikke OR blev samlet med en random-effects model meta-analyse og heterogenicitet blev vurderet med I2 statistik.
Ingen sponsorer er angivet.

Resultater

32.752 personer deltog i de 5 undersøgelser. Den mediane opfølgningstid var 4,9 år.
I opfølgningsperioden udviklede 2.749 (8,4 %) diabetes. Af dem var 1.449 i intensiv statinbehandling og 1.300 i moderat statin behandling.
6.684 (20,4 %) fik kardiovaskulære tilfælde heraf 3.134 i intensiv behandling og 3.550 i moderat behandling.

Tabel 1. Udvikling af diabetes i de 5 undersøgelser.

Heterogenicitet: I²=0 %, p=0,60

Der var 2,0 ekstra tilfælde af diabetes per 1.000 patientår med højdosis statin sammenlignet med moderat dosis. Det svarer til NNH på 498 per år for et tilfælde af diabetes.

Tabel 2. Kardiovaskulære tilfælde i de 5 undersøgelser i opfølgningsperioden.

Heterogenicitet: I²=74 %, p=0,004.
Der var 6,5 færre kardiovaskulære tilfælde per 1.000 patientår ved højdosis statinbehandling sammenlignet med moderat dosis. Det svarer til NNT på 155 for at forebygge 1 kardiovaskulært tilfælde per år.
Der var signifikant heterogenicitet mellem undersøgelserne.

Tabel 3. Samlet event rates og OR for komponenter i kardiovaskulære tilfælde: Kardiovaskulær død (CV), ikke letal myokardieinfarkt (MI), ikke letal apopleksi (AP), koronar revaskularisering (REVASK)

 
Intensiv statinbehandling var ikke associeret med lavere samlet mortalitet end moderat statinbehandling, 1.318/16.408 vs. 1.360/16.342, OR 0,93 (CI 0,81 til 1,05).
Forskellen i LDL kolesterol mellem intensivt og moderat behandlede var 12-15 % i de 2 undersøgelser af simvastatin og 16-22 % i 3 undersøgelser af atorvastatin.
Odds for udvikling af diabetes med simvastatin 80 mg var sammenlignelig med atorvastatin 80 mg, OR 1,13 (CI 0,93 til 1,38, I2=0 %), 690/7.166 vs. 1,15 (CI 1,03 til 1,28, I2=0 %), 759/9.242.
Der var ikke kardiovaskulær gevinst ved 80 mg simvastatin sammenlignet med moderat dosis, OR 0,95, (CI 0,88 til 1,03, I2=0 %), 1.396/7.166 vs. 1.448/7.135.
Der var signifikant bedre resultater med 80 mg atorvastatin end med moderat dosis, OR 0,78, (CI 0,73 til 0,85, I2=14 %), 1.738/9.242 vs. 2.102/9.209.

Diskussion

Meta-analysen giver ikke svar på, hvor mange der uden behandling ville udvikle diabetes, og om antallet af nyudviklede diabetestilfælde er større på moderat statinbehandling end på placebo.
Forskellen på effekt på kardiovaskulære tilfælde af højdosis statinbehandling og moderat dosis var ikke stor og begrænset til ikke letal myokardieinfarkt og revaskularisering, mens der ikke var forskel ved samlet død, kardiovaskulær død og ikke letal apopleksi.
IDEAL undersøgelsen (3) viste en meget beskeden gevinst ved behandling med 80 mg atorvastatin sammenlignet med 20 mg simvastatin. Denne meta-analyse tyder på samme måde på, at højdosis statinbehandling medfører lidt færre ikke letale myokardieinfarkter og revaskulariseringer.
Hos patienter med behov for statinbehandling ser moderat behandling ud til i de fleste tilfælde at være et naturligt valg.

Institut for Rationel Farmakoterapi, september 2011.
Kontaktperson på IRF: Niels C. Heebøll-Nielsen, tlf. 4488 9655, nchn@dkma.dk

Referencer

1. Preiss D, Seshasai SR, Welsh P et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA. 2011;305:2556-64.
2. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al; Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005;352:1425- 35.
3. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, et al; Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) Study Group. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;294:2437-45.
4. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al; A to Z Investigators. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA. 2004;292:1307-16.
5. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al; Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and InfectionTherapy–Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350:1495-504.
6. Armitage J, Bowman L, Wallendszus K, et al; Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) Collaborative Group. Intensive lowering of LDL cholesterol with 80 mg versus 20 mg simvastatin daily in 12,064 survivors of myocardial infarction: a double-blind randomised trial. Lancet. 2010;376:1658-69.
7. Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010;375:735– 42.
8. Waters DD, Ho JE, DeMicco DA et al. Predictors of new-onset diabetes in patients treated with atorvastatin: results from 3 large randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol. 2011; 57:1535-45.

Studieanmeldelsen har været forelagt Dansk Endokrinologisk Selskab, som er enig i IRF’s konklusioner.

Institut for Rationel Farmakoterapi 06-09-2011