Effekten af intensiv blodsukkernedsættelse ved type 2-diabetes. ACCORD.

Konklusion

I en randomiseret undersøgelse af intensiv behandling af type 2-diabetes versus standardbehandling er der fundet øget mortalitet i den intensivt behandlede gruppe.

Kort om studiet

• Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) undersøgelsen er en amerikansk randomiseret multicenterundersøgelse af 10.251 patienter med type 2-diabetes og median HbA1c på 8,1 %. Patienterne blev randomiseret til intensiv behandling med målet HbA1c <6,0 % eller til standardbehandling med målet HbA1c 7,0-7,9 %. Det primære endepunkt var ikke-letalt myokardieinfarkt, ikke-letal apopleksi og kardiovaskulær død.
• Pga. øget mortalitet i den intensivt behandlede gruppe (257 mod 203 patienter) blev undersøgelsen afbrudt 17 måneder før beregnet efter 3,5 års opfølgning.

Det mener IRF

• Intensiv blodsukkersænkende behandling kan tilsyneladende øge risikoen for død.
• Risikoen er tilsyneladende størst for stærkt overvægtige patienter.
• Blodsukker bør indtil videre ikke søges sænket mere intensivt, end hvad der fremgår af gældende vejledninger.
• Vi bør ikke acceptere målværdier for HbA1c, blodsukker, blodtryk eller kolesterol uden angivelse af strategier (præparatvalg mm.) for at nå disse mål.

Baggrund

Metaanalyser har vist, at øgning af HbA1c på 1 % ved diabetes er associeret med en relativt øget risiko for kardiovaskulære tilfælde på 18 % og en relativt øget risiko for død på 12-14 % samt en øgning af risiko for udvikling af retinopati eller nyresvigt på 37 %.
Man har antaget, at en terapeutisk strategi for at nedsætte HbA1c kan reducere disse risici. Denne hypotese støttes af fund i nogle, men ikke af alle undersøgelser.

ACCORD undersøgelsen var designet til at fastlægge om en terapeutisk strategi til at normalisere HbA1c (<6,0 %) vil reducere hyppigheden af kardiovaskulære tilfælde sammenlignet med en strategi til at holde HbA1c på et niveau fra 7,0 til 7,9 %.

Metode

ACCORD undersøgelsen blev sponsoreret af National Heart, Lung, and Blood Institute og fandt sted i 77 centre i USA og Canada. Personer med type 2-diabetes og HbA1c >7,5 % kunne indgå, hvis de var 40-79 år og havde kardiovaskulær sygdom eller var 55-79 år og havde signifikant atherosklerose, albuminuri, hypertrofi af venstre ventrikel eller mindst 2 af følgende risikofaktorer for kardiovaskulær sygdom: dyslipidæmi, hypertension, fedme eller var rygere.

10.251 personer med en gennemsnitsalder på 62,2 år indgik i undersøgelsen. 38 % af patienterne var kvinder. 5.128 blev randomiseret til intensiv behandling, 5.123 til standardbehandling. Alle modtog skriftlig instruktion med rådgivning om diabetesbehandling.

Patienter i intensiv behandling kom til kontrol hver måned de første 4 måneder og derefter hver 2. måned eller efter behov.

Patienter i standardbehandling kom til kontrol hver 4. måned.

Den mediane HbA1c var i starten 8,1 % i begge grupper.

Det sammensatte primære endepunkt var: ikke-letalt myokardieinfarkt, ikke-letal apopleksi eller kardiovaskulær død.

Samlet død var et blandt flere sekundære endepunkter.

Den medicinske behandling i de 2 grupper fremgår af Tabel 1 og 2.

Tabel 1. Medicinsk behandling af diabetes.
	Intensiv gruppe n = 5.128	Standard gruppe n = 5.123
Metformin	4.856 (94,7 %)	4.452 (86,9 %)
β-cellestimulerende midler	4.443 (86,6 %)	3.779 (73,8 %)
Glitazoner	4.702 (91,7 %)	2.986 (58,3 %)
α-glukosidasehæmmer (acarbose)	1.191 (23,2 %)	263 5,1 %)
Inkretin (exenatide og sitagliptin)	911 (17,8 %)	251 (4,9 %)
Insulin	3.965 (77,3 %)	2.837 (55,4 %)

Tabel 2. anden medicinsk behandling.
	Intensiv gruppe	Standard gruppe	p- værdi
Antihypertensiva	4.664/5.127 (91,0 %)	4.714/5.123 (92,0 %)	0,06
ACE-hæmmere	3.512/5.038 (69,7 %)	3.621/5.037 (71,9 %)	0,02
Acetylsalicylsyre	3.736/4.950 (75,5 %)	3.753/4.970 (75,5 %)	0,98
β-blokker	2.395/5.038 (47,5 %)	2.450/5.037 (48,6 %)	0,27
Statin	4.432/5.039 (88,0 %)	4.425/5.054 (87,6 %)	0,54

Resultater

Sammenlignet med standardgruppen var der signifikant flere tilfælde af hypoglykæmi, større vægtøgning og mere væskeretention i den intensivt behandlede gruppe.

Hypoglykæmi, som krævede medicinsk behandling, forekom hos 3,1 % i den intensivt behandlede gruppe mod 1 % i standardgruppen. Et dødsfald i hver gruppe kunne klassificeres som relateret til hypoglykæmi.

Den gennemsnitlige vægtøgning var 3,5 kg i den intensive gruppe mod 0,4 kg i standardgruppen.

Næsten 30 % af patienterne i den intensivt behandlede gruppe tog >10 kg på i vægt.

Der var ikke statistisk signifikant forskel i det primære endepunkt mellem grupperne.

Samlet død var højest i den intensivt behandlede gruppe, og forskellen begyndte efter 1-2 års behandling. Denne forskel var statistisk signifikant på 5 % niveau.

	Start	4 mdr.	12 mdr.	slut
Intensiv.   HbA1c	8,1 %	6,7 %	6,4 %	6,4 %
Standard.  HbA1c	8,1 %	7,5 %	7,5 %	7,5 %

Tabel 3. Primære og sekundære endepunkter.
	Intensiv gruppe	Standard gruppe	Hazard ratio (95 % CI)	P værdi
Primært endepunkt	352 (6,9 %)	371 (7,2 %)	0,90 (0,78-1,04)	0,16 NS
Samlet død	257 (5,0 %)	203 (4,0 %)	1,22 (1,01-1,46)	0,04
Kardiovaskulær død	135 (2,6 %)	94 (1,8 %)	1,35 (1,04-1,76)	0,02
Ikke-letal myokardieinfarkt	186 (3,6 %)	235 (4,6 %)	0,76 (0,62-0,92)	0,004
Ikke-letal apopleksi	67(1,3 %)	61 (1,2 %)	1,06 (0,75-1,50)	0,74 NS
Letal og ikke-letal hjertesvigt	152 (3,0 %)	124 (2,4 %)	1,18 (0,93-1,49)	0,17 NS

Tabel 4. Bivirkninger
	Intensiv gruppe	Standard gruppe	P værdi
Hypoglykæmi, medicinsk behandlede	538 (10,5 %)	179 (3,5 %)	<0,001
Hjertesvigt	152 (3,0 %)	124 (2,4 %)	0,10
Ikke-hypoglykæmiske alvorlige bivirkninger	113 (2,2 %)	82 (1,6 %)	0,03
Vægtøgning >10 kg fra undersøgelsens start	1.399/5.036	713/5.042	<0,001

Diskussion

Mortaliteten i begge grupper var lavere end i epidemiologiske undersøgelser af lignende patienter Den relative øgning af mortalitet i den intensivt behandlede gruppe var 22 % og den absolutte øgning var 1 % i opfølgningstiden på 3,5 år. Forskellen i kardiovaskulær mortalitet var af samme størrelse. Det svarer til et ekstra dødsfald for hver 95 patienter behandlet i 3,5 år.

Der er ikke fundet en forklaring på den øgede mortalitet.

I den intensivt behandlede gruppe var den mediane HbA1c 6,4 % mod 7,5 % i standardgruppen, som anvendte færre lægemidler og kombinationer af lægemidler. Faldet i HbA1c var på 1,4 % og 0,6 % i de 2 grupper i løbet af de første 4 måneder af undersøgelsen. Forskellen i mortalitet viste sig 1-2 år efter randomiseringen.

Der er behov for en videnskbelig diskussion om, hvorfor intensiv blodsukkersænkende behandling var associeret med øget mortalitet i ACCORD undersøgelsen, men ikke i ADVANCE undersøgelsen.

Det er muligt, at intensiv blodsukkersænkende behandling er farlig specielt for højrisiko-patienter. Patienterne i ACCORD undersøgelsen var lidt ældre og federe end i ADVANCE undersøgelsen (gennemsnitlig taljemål 106,8 mod 98,5 cm).

Det er muligt, at et eller flere af de farmaka, der anvendes til at sænke blodsukker, medfører øget mortalitet. Betydelig flere patienter i ACCORD undersøgelsen blev behandlet med glitazoner end i ADVANCE undersøgelsen.

Referencer:

1. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2545-59.
2. Selvin E, Marinopoulos S, Berkenblit G et al. Meta-analysis: glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus. Ann Intern Med. 2004;141:421-31.
3. Goff DC Jr, Gerstein HC, Ginsberg HN et al. Prevention of cardiovascular disease in persons with type 2 diabetes mellitus: current knowledge and rationale for the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Am J Cardiol. 2007;99:4i-20i.
4. Booth GL, Kapral MK, Fung K et al. Relation between age and cardiovascular disease in men and women with diabetes compared with non-diabetic people: a population-based retrospective cohort study. Lancet. 2006;368:29-36.
5. Thomas RJ, Palumbo PJ, Melton LJ 3rd et al. Trends in the mortality burden associated with diabetes mellitus: a population-based study in Rochester, Minn, 1970-1994. Arch Intern Med. 2003;163:445-51.

Til toppen