Effekt af n-3 polyumættede fedtsyrer hos patienter med kronisk hjerteinsufficiens
GISSI-HF

Der er tale om en 4-årig randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse af effekten af n-3 polyumættede fedtsyrer (n-3 PUFA) hos patienter med kronisk hjerteinsufficiens. Konklusionen var, at 27 % af patienterne, som var i behandling med n-3 PUFA, døde i løbet af 3,9 år mod 29 % af de placebobehandlede. Denne forskel er ikke statistisk signifikant, men efter justering for de primære endepunkter var hazard ratio 0,91 med 95 % sikkerhedsgrænser 0,833 til 0,998 og p=0,041.

Kort om studiet

• GISSI-HF undersøgelsen er en randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse af effekten af n-3 PUFA på patienter med kronisk hjerteinsufficiens. 
• Ca. 7.000 patienter indgik i undersøgelsen. 
• Det primære endepunkt var tiden til død samt tiden til død og tiden til indlæggelse for kardiovaskulær sygdom. 
• Undersøgelsen løb over 3,9 år. Forskellen i antal dødsfald i n-3 PUFA gruppen var ikke statistisk signifikant forskellig fra placebogruppen, men efter justering var forskellen statistisk signifikant.

Det mener IRF

• Effekten på kardiovaskulær morbiditet og mortalitet af n-3 PUFA hos patienter, som har haft myokardieinfarkt er demonstreret i flere undersøgelser. 
• Effekten på patienter med kronisk hjerteinsufficiens er meget mindre. I denne undersøgelse er det ikke muligt at kontrollere, om justeringen af de ikke-signifikante data er foretaget korrekt.
• Den absolutte forskel på samlet død på 3,9 år var 29,1 % - 27,3 % = 1,8 %. Forskellen var ikke statistisk signifikant. Hvis man på trods af dette beregner number needed to treat (NNT), er NNT 56 på 3,9 år.

Baggrund

Tidligere undersøgelser har vist nedsat mortalitet hos patienter i behandling med n-3 PUFA i forhold til kontrolgruppen efter myokardieinfarkt. Resultater af undersøgelser af primær og sekundær profylakse af koronar hjertesygdom tyder på 20 % relativ risikoreduktion af død i højrisikopopulationer, om end effekten ved primær profylakse er mangelfuldt dokumenteret. Der har hidtil manglet store undersøgelser af effekten af n-3 PUFA ved hjerteinsufficiens.

Metode

I denne italienske randomiserede, placebokontrollerede multicenterundersøgelse indgik 7.046 patienter. 3.494 patienter i n-3 PUFA gruppen og 3.481 patienter i placebogruppen gennemførte undersøgelsen, som løb over mediant 3,9 år.
Den gennemsnitlige alder var 67 år.
94 % af patienterne var i behandling med ACE-hæmmer/angiotensin II-antagonist. 65 % med β blokker og 39 % med spironolakton.
Akut koronart syndrom eller revaskularisationsprocedurer den sidste måned inden start var bl.a. eksklusionsgrund.
Patienterne i n-3 PUFA gruppen fik 1 kapsel dgl. med 1 g n-3 PUFA.

Undesøgelsens primære endepunkt var:

• Tid til død samt tid til død og tid til indlæggelse for kardiovaskulær sygdom.

Sekundære endepunkter var:

• Kardiovaskulær mortalitet, kardiovaskulær mortalitet eller indlæggelse af enhver grund, pludselig hjertedød, indlæggelse af enhver grund, indlæggelse af kardiovaskulær årsag, indlæggelse for hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt og apopleksi.

Ved den statistiske analyse blev der justeret for de to primære endepunkter (tid til død samt tid til død og tid til indlæggelse for kardiovaskulær sygdom).
Til at vurdere effekten af behandlingen anvendte man Cox proportional hazards modeller justeret for variable, som var ubalancerede mellem de randomiserede grupper.

Resultater

Mortalitet

Kaplan-Maier kurverne begyndte at divergere efter omkring 2 år.
Dødsårsager ses i Tabel 1. Der var ikke statistisk forskel mellem n-3 PUFA og placebo.
Den absolutte forskel i samlet død var 1,8 % med 95 % sikkerhedsgrænser (CI) 0,3 til 3,9.
Forskellen i samlet død eller indlæggelse for kardiovaskulær sygdom var 2,3 % (0,0 til 4,6).
Hvis man beregner number needed to treat (NNT), selv om forskellen ikke er signifikant, betyder det, at 56 patienter skal behandles i knap 4 år for at undgå 1 dødsfald og 44 patienter skal behandles for at undgå 1 dødsfald eller indlæggelse for kardiovaskulær sygdom.
Efter 48 mdr. kan man på Kaplan-Maier kurven aflæse, at efter 4 år var forskellen i dødstidspunktet ca. 2½ måned.

Tabel 1. Dødsårsager

De sekundære endepunkter ses i Tabel 2. HR står for hazard ratio.
Der var flere tilfælde i placebogruppen end i n-3 PUFA gruppen bortset fra apopleksi.
Der var selv efter justering ikke statistisk forskel mellem grupperne hvad angår pludselig hjertedød, indlæggelse for hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt og apopleksi.
Blodtryk og puls blev ikke signifikant påvirket af behandling med n-3 PUFA. Der blev heller ikke påvist forskel i HDL og LDL kolesterol niveau.

Tabel 2. Sekundære endepunkter.

Bivirkninger

Ved undersøgelsens slutning tog 1.004 (29 %) af patienterne i 3-n PUFA gruppen og 1.029 (30 %) af patienterne i placebogruppen af forskellige årsager ikke længere studiemedicin.
Patienter, der ophørte pga. bivirkninger var 102 (3 %) i 3-n PUFA gruppen og 104 (3 %) i placebogruppen.
Der var ikke forskel mellem de to grupper hvad angår bivirkninger.

Diskussion

Undersøgelsen tyder efter justering på, at n-3 PUFA kan nedsætte den samlede mortalitet og antallet af indlæggelser af kardiovaskulær årsag, men effekten var mindre end forventet. Effekten blev opnået i en velbehandlet population og var konsistent i de prædefinerede subgrupper.
Ved justeringen er det ikke muligt at se specifikt hvilke variable, der er medtaget i Cox modellen. Man kan Derfor ikke kontrollere, at justeringen er foretaget korrekt.

Institut for Rationel Farmakoterapi, 5. maj 2010.
Kontaktperson på IRF: Niels C. Heebøll-Nielsen, tlf. 4488 9655, nchn@dkma.dk.

Referencer

1. GISSI-HF Investigators.   Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008;372:1231-9.
2. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infartomiocardico. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999;354:447–55.
3. Marchioli R, Barzi F, Bomba E, et al. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Circulation 2002;105:1897–903.

Anmeldelsen har været forelagt Dansk Cardiologisk Selskab, som skrev:
Arbejdsgruppen vedr. hjerteinsufficiens har gennemlæst artiklen og er enig i indhold og konklusioner.