Effekt af kombinationsbehandling med dutasterid og tamsulosin

Behandling med dutasterid og tamsulosin ved benign prostatahyperplasi.

CombAT

Forkortelser

Kort om studiet

• Formålet med studiet var at undersøge, om kombinationsbehandling med dutasterid og tamsulosin har fordele frem for monoterapi med de enkelte stoffer ved benign prostatahyperplasi (1).
• Studiet er en randomiseret, dobbeltblind undersøgelse af 4.844 mænd med prostatahyperplasi, som blev behandlet med tamsulosin 0,4 mg dgl., duasterid 0,5 mg dgl. eller en kombination af begge dele. Undersøgelsen løb over 4 år. Det primære endepunkt var tiden til første AUR eller BHP-relateret kirurgi.
• Undersøgelsen konkluderede, at kombinationsbehandling havde fordele frem for monoterapi.

Det mener IRF

Bedømt ved det primære endepunkt var forskellen mellem kombinationsbehandling og tamsulosin statistisk signifikant, mens forskellen mellem kombination og dutasterid ikke var det.
Undersøgelsen belyser ikke problemet med hvem der skal tilbydes operation og hvem der skal tilbydes medicinsk behandling ved benign prostatahyperplasi (BPH).
Undersøgelsen giver ikke svar på om medicinsk behandling med dutasterid og/eller tamsulosin er bedre end watchful waiting.

Baggrund

BPH er associeret med lower urinary tract symptoms (LUTS). Afhængig af om det drejer sig om kompliceret eller ukompliceret BPH og graden af symptomer kan vælges ”watchful waiting”, medicinsk behandling enten indtil operation er mulig eller i længere tid og endelig kirurgisk intervention (2). Når det gælder medicinsk behandling kan vælges α1-receptorblokade, 5α-reduktasehæmning eller disse i kombination. Tamsulosin er en α1-receptorblokker, der overvejende virker ved en reduktion af modstanden i urethra, mens dutasterid er en 5α-reduktasehæmmer, der hæmmer omdannelsen af testosteron til dihydrotestosteron og derved nedsætter størrelsen af prostata og dermed reducerer den infravesikale obstruktion (3,4).
CombAT er en superiorotetsundersøgelse, hvor man vil undersøge, om kombinationsbehandling med tamsulosin og dutasterid er bedre end behandling med hvert stof for sig. Superioritet blev baseret på en 2-sidet p værdi med α = 0,01.'

Metode

CombAT (Avodart, Tamsulosin) studiet var en multinational, randomiseret, dobbeltblind, parallel gruppe undersøgelse, som løb over 4 år. Deltagerne var mænd ≥50 år med klinisk diagnosticeret BPH og International Prostata Symptom Score (IPSS) ≥12 points. Prostata volumen vurderet ved transrektal ultralyd (TRUS) skulle være ≥30 cm2 og maksimal urinflow (Qmax)>5 ml/s og ≤15 ml/s med minimum ladt urin ≥125 ml. Eksklusionsgrund var PSA>10,0 ng/ml, tidligere prostatacancer eller tilfælde med akut urinretention (AUR) inden for 3 måneder.
Deltagerne blev randomiseret til behandling med en kombination af duasterid 0,5 mg og tamsulosin 0,4 mg dgl. eller stofferne hver for sig + placebo. 
Oplysninger om AUR og BPH-relateret kirurgi blev noteret ved hvert besøg ligesom forekomst af urinvejsinfektion (UTI) og urosepsis samt inkontinens blev noteret hver 3. måned. Spørgeskema om IPSS blev udfyldt hver 3. måned og Qmax blev målt hver 6. måned. TRUS blev udført 1 gang om året.
Det primære endepunkt efter 4 år var tid til første tilfælde af AUR eller BPH-relateret kirurgi.
Sekundære endepunkter blev analyseret i et prædefineret hierarki (Tabel 1).
Analyser blev udført efter intention to treat princippet.

Tabel 1. Sekundære endepunkter.

Undersøgelsen var sponsoreret af GlaxoSmithKline, som stod for undersøgelsens design og udførelsen af undersøgelsen inklusive indsamling af data, analyse og fortolkning af data samt godkendelse af manuskript.
Førsteforfatteren er konsulent for GlaxoSmithKline, og 4 af de 9 forfattere er ansatte i GlaxoSmithKline.

Resultater
4.844 mænd indgik i undersøgelsen. 3.195 (66 %) gennemførte 48 måneders behandling (Tabel 2). Der gøres rede for frafaldet i undersøgelsen.

Tabel 2. Fordelingen af deltagere i CombAT.

Primært endepunkt.

Tiden til første AUR eller BPH-relateret kirurgi var signifikant kortere for tamsulosin end for kombinationsbehandling (p<0,001). Der var ikke forskel mellem dutasterid og kombinationsbehandling (p=0,18). Artiklen indeholder ingen angivelser af tider. Det er ikke muligt at se, hvor mange måneders forskel, der var.
Kombinationsbehandling reducerede den relative risiko for AUR og BPH-relateret kirurgi i forhold til tamsulosin med 65,8 % (p<0,001) og i forhold til dutasterid med 19,6 % (p=0,18).
Den kumulative incidens af AUR eller BPH-relateret kirurgi adskilte sig efter 8 måneders behandling, da den var højere for tamsulosin end for dutasterid og kombinationsbehandling. Forskellen øgedes herefter gradvist. 

Tabel 3. Incidens af AUR, BPH-relateret kirurgi og BPH klinisk progression efter 4 år.

*Forværring af IPSS med ≥4 points ved 2 konsekutive besøg.

Tabel 4. Absolut risiko.

Beregningen viser, at 200 patienter skal behandles i 4 år med kombination frem for dutrasterid for at 1 patient kan undgå AUR og 91 skal behandles på samme måde for at 1 kan undgå BPH-relateret kirurgi.

For tamsulosin er det 22 og 19 patienter, der skal behandles.

Sekundære endepunkter.

Tiden til første BPH klinisk progression var signifikant forskellig til fordel for kombinationen sammenlignet med tamsulosin og dutasterid (p<0,001). Artiklen oplyser ikke, omfanget af tidsforskellen.

Kombinationsbehandling reducerede risikoen for progression sammenlignet med tamsulosin med 44,1 % og sammenlignet med dutasterid med 31,2 %.

Tid til symptomforværring var kortere for tamsulosin og dutasterid end for kombinationen (p<0,001). Heller ikke her er der konkrete oplysninger om tidsforskellen.

Ændring af IPSS i forhold til starten var efter 4 år -6,3 points for kombinationen mod -3,8 points for tamsilosin og -5,3 points for dutasterid. Efter 3 måneder var kombinationen bedre end dutasterid og efter 9 måneder bedre end tamsulosin.

Andelen af mænd med IPSS response ≥25 % var 67 %, 52 % og 61 % i kombinations-, tamsulosin- og dutasteridgruppen.

Efter 48 måneder var andelen af mænd med ≥3 points forbedring af IPSS 71 %, 59 % og 61 % i kombinations-, tamsulosin- og dutasteridgruppen.

Efter 48 måneder var øgningen af Q_max 2,4 ml/s i kombinationsgruppen mod 0,7 og 2,0 ml/s i tamsulosin- og dutasteridgruppen. Det svarer til Q_max værdier på 13,3, 11,5 og 12,8 ml/s i kombinations-, tamsulosin- og dutasteridgruppen.

Efter 48 måneder var ændringen i total prostatavolumen -27,3 % for kombinationsgruppen og +4,6 % og -28,0 % for tamsulosin- og dutasteridgruppen.

Tabel 5. Incidens af sekundære endepunkter efter 4 år.

Sikkerhed

Tabel 6

Ud over antallet af bivirkninger (adverse events) er et mindre antal af drug-related adverse events oplyst, uden der er gjort rede for, hvordan men skelner mellem disse bivirkninger.

Det er oplyst, at drug-related erektil dysfunktion forekom i 9 %, 7 % og 5 % i de 3 grupper.

Nedsat libido forekom hos 4 %, 3 % og 2 % i de 3 grupper.

Tab af libido forekom hos 2 %, 1 % og 1 %.

Prostata cancer forekom hos 37 (2,3 %) i kombinationsgruppen, 42 (2,6 %) i dutasteridgruppen og hos 63 (3,9 %) i tamsulosingruppen. Forskellen er ikke statistisk signifikant.

Behandling med tamsulosin er associeret med forekomst af ”floppy iris syndrome”, men der var i denne undersøgelse ingen rapporterede tilfælde af sygdommen.

Der var ingen forskel på antal kardiovaskulære tilfælde mellem grupperne, men incidensen af hjerteinsufficiens var højere i kombinationsgruppen (0,9 %) og tamsulosingruppen (0,6 %) end i dutasteridgruppen (0,2 %). Forskellen mellem kombination og dutasterid er statistisk signifikant (p=0,019).

Diskussion

Undersøgelsen omfatter ikke en placebogruppe. Det er derfor ikke muligt at afgøre, hvor meget bedre medicinsk behandling med dutasterid og/eller tamsulosin er end watcful waiting.

I undersøgelsen har man regnet med en øgning af IPSS på ≥4 points som udtryk for klinisk relevant progression af symptomerne ved BPH. IPSS består af 7 spørgsmål om urinvejsgener, som hver kan besvares med 0-5 points efter som symptomet forekommer:

Det kan diskuteres, om en øgning med 4 points er klinisk relevant.
Det er en mangel ved undersøgelsen, at man ikke kan få en fornemmelse af forskelle på tid til første AUR og BPH.relateret kirurgi. En Kaplan-Meyer kurve savnes.

Referencer

1. 
   Claus G. Roehrborn, Paul Siami, Jack Barkin, Ronaldo Damiao, Kim Major-Walker, Indrani Nandy, Betsy B. Morrill, R. Paul Gagnier, Francesco Montorsi on behalf of the CombAT Study Group. The Effects of Combination Therapy with Dutasteride and Tamsulosin on Clinical Outcomes in Men with Symptomatic Benign Prostatic Hyperplasia: 4-Year Results from the CombAT Study. Eur Urol. 2009 Sep 19. [Epub ahead of print]
2. Dansk Urologisk Selskabs rekommandationer for udredning og behandling af patienter med LUTS på basis af formodet BPH. 2001.  www.ddrp.dk
3. McConnell JD, Bruskewitz R, Walsh P, et al. The effect of finasterideon the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 1998;338:557–63.
4. McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM, et al. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 2003;349:2387–98.

Anmeldelsen har været forelagt Dansk Urologisk Selskab, som ikke har kommentar til anmeldelsen.