Behandling med højdosis atorvastatin og rosuvastatin
Kort om studiet
Prospektiv, randomiseret, multicenter, dobbeltblind sammenligning af effekten på koronar aterosklerose ved behandling med maksimal dosis af rosuvastatin over for atorvastatin.
1.039 personer med koronar sygdom indgik i undersøgelsen. De blev behandlet i 104 uger med atorvastatin 80 mg dgl. eller rosuvastatin 40 mg dgl.
Effekten blev vurderet med intravaskulær ultrasonografi.
Det primære endepunkt var procent aterom volumen (PAV). Sekundært endepunkt var normaliseret total aterom volumen (TAV).
PAV blev efter 104 uger med atorvastatin reduceret med 0,99 % (95 % sikkerhedsgrænser (CI) -1,19 til -0,63) og med rosuvastatin med 1,22 % (CI -1,52 til -0,90), Denne forskel er ikke statistisk signifikant, (P=0,17).
TAV var med atorvasdtatin -4,42 mm3 (CI -5,98 til -3,26) og med rosuvastatin -6,39 mm3 (CI -7,52 til -5,12), (P=0,01).
Begge stoffer inducerede regression hos de fleste personer, 63,2 % med atorvastatin og 68,5 % med rosuvastatin ved PAV (P=0,07) og 64,7 % og 71,3 % ved TAV (P=0,02).
Det mener IRF
- I denne undersøgelse fandtes efter 2 års maksimal statinbehandling regression af aterosklerose hos omkring 2/3 af patienterne bedømt ved ultrasonografi. Dette fund kan ikke sidestilles med effekt på hårde endepunkter som død og myokardieinfarkt.
- Med rosuvastatin opnåede man signifikant lavere LDL kolesterol og lidt højere HDL end med atorvastatin, men det gav ikke signifikant bedre effekt på regression af aterosklerose.
- Den hidtil eneste undersøgelse af rosuvastatin med hårde endepunkter er JUPITER undersøgelsen (2), som efterfølgende blev kritiseret, fordi undersøgelsen blev stoppet før beregnet, selv om stopregler ikke var præspecificerede (3-5).
- Simvastatin og atorvastatin er fortsat bedst dokumenteret med hensyn til gevinst på kliniske endepunkter.
Baggrund
Det er vist, at intensiv behandling med statiner kan forsinke udviklingen af koronar aterosklerose og hos nogle patienter endog fremkalde regression.
Atorvastatin og rosuvastatin er de mest effektive statiner til at sænke LDL kolesterol. De kliniske konsekvenser af forskelle i effekt mellem stofferne er ikke fastlagt.
Metode
Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin versus Atorvastatin (SATURN) var en prospektiv, randomiseret, multicenter, dobbeltblind undersøgelse designet i samarbejde med sponsoren AstraZeneca Pharmaceuticals.
Personer i alderen 18 til 75 år med mindst et blodkar med 20 % stenose ved koronar angiografi (KAG) og mindre end 50 % obstruktion kunne indgå i undersøgelsen. Personer, der inden undersøgelsen ikke havde været i behandling med statin, skulle have LDL over 2,6 mmol/l. De, der havde været i behandling med statin, skulle have LDL over 2,1 mmol/l.
Personer, der havde fået intensiv lipidsænkende behandling i mere end 3 måneder blev ekskluderet ligesom personer med ukontrolleret hypertension, hjerteinsufficiens, renal dysfunktion eller leversygdom.
Intravaskulær ultrasonografi blev udført ved starten efter KAG og blev gentaget efter 104 ugers behandling.
Det primære endepunkt, procent atherom volumen (PAV), blev beregnet efter formlen:
∑(EEMarea – lumenarea) x 100/∑EEMarea
EEMarea er tværsnitsarealet af den ydre elastiske membran og lumenarea er tværsnitsarealet af lumen.
Det sekundære endepunkt, normaliseret total atherom voulumen (TAV), blev beregnet som:
∑(EEMarea – lumenarea)/antal billeder i pullback x mediane antal billeder i kohorten.
Regression blev defineret som reduktion af PAV og TAV fra starten.
Resultater
1.385 personer blev randomiseret til behandling i 104 uger.
519 personer i atorvastatingruppen og 520 i rosuvastatingruppen gennemførte undersøgelsen.
Grupperne var ens hvad angår medicinering og laboratorieværdier, og der var ingen forskelle i demografiske karakteristika.
Tabel 1. Forskel i lipidværdi fra start til 104 uger.
| |
Atorvastatin |
Rosuvastatin |
P værdi |
| Total kolesterol |
-1,28 mmol/l |
-1,41 mmol/l |
<0,006 |
| LDL |
-1,29 mmol/l |
-1,48 mmol/l |
<0,001 |
| HDL |
+0,10 mmol/l |
+0,13 mmol/l |
0,01 |
| Triglycerid |
-0,23 mmol/l |
-0,09 mmol/l |
0,02 |
Tabel 2. Primært og sekundært endepunkt vurderet ved ultrasonografi
| |
Atorvastatin |
95 % CI |
Rosuvastatin |
95 % CI |
P værdi |
| Start |
| PAV gennemsnit % |
36,0±8,3 |
|
36,7±8,2 |
|
0,33 |
| PAV median % |
36,2 |
30,6 til 41,4 |
36,2 |
31,4 til 42,0 |
|
| TAV gennemsnit mm³ |
144,2±63,8 |
|
144,1±60,8 |
|
0,99 |
| TAV median mm³ |
136,6 |
95,8 til 182,9 |
133,4 |
95,9 til 180,1 |
|
| Efter 104 uger |
| PAV gennemsnit % |
34,9±8,1 |
|
35,4±8,2 |
|
0,64 |
| PAV median % |
34,9 |
29,6 til 40,3 |
34,8 |
29,5 til 40,2 |
|
| TAV gennemsnit mm³ |
138,5±63,2 |
|
135,7±57,7 |
|
0,67 |
| TAV median mm³ |
127,6 |
91,0 til 176,1 |
124,9 |
93,4 til 167,7 |
|
| Regression af koronar aterosklerose efter 104 uger baseret på ændring af PAV og TAV |
| PAV |
63,2 % |
|
68,5 % |
|
0,07 |
| TAV |
64,7 % |
|
71,3 % |
|
0,02 |
| Mediane ændring fra start |
| PAV % |
-0,99 |
-1,19 til -0,63 |
-1,22 |
-1,52 til -0,90 |
0,17 |
| TAV mm³ |
-4,42 |
-5,98 til -3,26 |
-6,39 |
-7,52 til -5,12 |
0,01 |
Bivirkninger
Tabel 3. Antal bivirkninger. Upper Limit of the Normal range (ULN).
| |
Atorvastatin
N=689 |
Rosuvastatin
N=691 |
| Kardiovaskulær død |
2 |
2 |
| Ikke letal myokardieinfarkt |
11 |
11 |
| Ikke letal apopleksi |
2 |
3 |
| Ustabil angina |
13 |
16 |
| Arteriel revaskularisation |
41 |
42 |
| Laboratorieværdier |
|
|
| ASAT 3 x ULN |
11 |
3 |
| ALAT 3 x ULN |
14 |
5 |
| Kreatin kinase 5 x ULN |
5 |
2 |
| Kreatin kinase 10 x ULN |
4 |
1 |
| Udvikling af proteinuri |
11 |
25 |
| Udgået af undersøgelsen |
142 |
145 |
Diskussion
Undersøgelsen sammenligner effekten på progression af koronar aterosklerose af den højeste dosis af atorvastatin og rosuvastatin, som er de mest intensive kolesterolsænkende behandlinger i klinisk praksis. Man opnåede LDL kolesterolværdier på 1,81 mmol/l eller mindre og HDL kolesterol på 1,3 mmol/l.
Med rosuvastatin opnåede man lidt lavere LDL end med atorvastatin (forskel på -0,19 mmol/l) og lidt højere HDL (forskel på +0,05 mmol/l). Disse forskelle resulterede ikke i signifikant forskel på det surrogate endpoint, regression af aterosklerose målt ved PAV. Der var signifikant forskel ved TAV, men forskellen var meget beskeden.
Myokardieinfarkt forekom i løbet af 2 år hos 1,6 % uden forskel mellem grupperne. Apopleksi forekom hos 0,4 % og kardiovaskulær død hos 0,3 %.
Der blev foretaget bypass operation hos 0,5 % og perkutan koronar intervention hos 5,4 %. Det er endog meget lave hyppigheder hos personer med angiografisk dokumenteret koronarsygdom.
Institut for Rationel Farmakoterapi, december 2011.
Kontaktperson på IRF: Niels C. Heebøll-Nielsen, tlf. 4488 9655, nchn@dkma.dk
Referencer
- Nicholls SJ, Ballantyne CM, Barter PJ et al. Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease. N Engl J Med. 2011;365:2078-87.
- Ridker P M, Danielson E, M.I.A., Fonseca F A H et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195-207.
- de Lorgeril M, Salen P, Abramson J et al. Cholesterol lowering, cardiovascular diseases, and the rosuvastatin-JUPITER controversy: a critical reappraisal. Arch Intern Med. 2010;170:1032-6.
- Kaul S, Morrissey RP, Diamond GA. By Jove! What is a clinician to make of JUPITER? Arch Intern Med. 2010;170:1073-7.
- Vaccarino V, Bremner J D, Kelley M E. JUPITER a few words of caution. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2009;2:286-8.
Anmeldelsen har været forelagt Dansk Cardiologisk Selskab, som har fundet anmeldelsen sober og i orden.
Vedr. Saturn studiet:
Undersøgelsen understøtter hypotesen at progression af coronar aterosclerose kan bremses ved aggressiv reduktion af LDL kolesterol. Ved at behandle LDL kolesterol ned til det nye af DCS og ESC anbefalede mål på 1,8 mmol/l med statin ved sekundær profylakse, var det muligt at opnå regression af aterosclerose hos 2/3 af patienterne. Der kunne ikke påvises klinisk betydende forskel i behandlingseffekt eller bivirkninger af atorvastatin og rosuvastatin givet i de maksimale anbefalede doser i de 2 år undersøgelsen varede.
Mogens Lytken Larsen, Erik Berg Schmidt og Kristian Korsgaard Thomsen.
|
|
English
