Angiotensin II-antagonister og risiko for cancer

Kort om studiet

• Meta-analyse af randomiserede undersøgelser af angiotensin II-antagonister (AT-II) med data:
  o For ny cancer hos i alt 61.590 personer i 5 undersøgelser.
  o For cancer i lunger, mamma og prostata blandt 68.402 personer i 5 undersøgelser.
  o For cancerdødsfald blandt 93.515 personer i 8 undersøgelser.
• Telmisartan blev anvendt hos 85,7 % af dem, der fik AT-II.
• Risikoen for cancer blandt AT-II-behandlede var 7,2 % mod 6,0 % af placebobehandlede svarende til en statistisk signifikant relativ risiko (RR) på 1,08 (95 % CI: 1,01 til 1,15; p=0,016).
• Der var ikke statistisk forskel på cancer død, 1,8 % versus 1,6 %, (RR 1,07, 0,97 til 1,18; p=0,183).

Det mener IRF

• Meta-analysen tyder på en lille overhyppighed af cancer hos personer, som blev behandlet med AT-II, men risikoen for død blev ikke påvirket.
• Meta-analysen drejer sig hovedsagelig om telmisartan, men også losartan, candesartan og valsartan. Andre AT-II er ikke vurderet.
• IRF mener ikke, tallene er af en størrelsesorden, der miskrediterer behandling med AT-II på de rigtige indikationer.

Baggrund

Den første AT-II kom på markedet i 1995. AT-II anvendes til behandling af hypertension, hjerteinsufficiens, og diabetisk nefropati og senest til at nedsætte risikoen for kardiovaskulære tilfælde hos højrisikopatienter, som ikke tåler ACE-hæmmere. AT-II må ikke anvendes ved nyrearteriestenose, kronisk nyresygdom og ved graviditet.
Prækliniske undersøgelser af carcinogenitet på mus og rotter har været negative.
I 2003 viste Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) undersøgelsen uventet signifikant øget antal letale cancere i candesartan gruppen sammenlignet med placebogruppen.
Formålet med denne meta-analyse var at undersøge forekomsten af ny cancer ved behandling med AT-II og at vurdere mortaliteten af cancer.

Metode

Forfatterne har søgt efter randomiserede undersøgelser af AT-II på Medline, Scopus, Cochrane og på FDA. Undersøgelser med opfølgning på under 12 måneder og med under 100 deltagere blev ekskluderet. 60 undersøgelser opfyldte inklusionskriterierne. Af dem var der varierende data om cancer i 9.
Vurdering af cancer i lunger, prostata og bryst blev rapporteret af 5 undersøgelser med i alt 68.402 deltagere.
Undersøgelsen var ikke sponsoreret. 

Resultater

Tabel 1. Undersøgelser i meta-analysen.

Telmisartan blev anvendt af 85,7 % af deltagerne.
Compliance for AT-II var ved undersøgelsernes slutning 77-85 %, og dropouts eller manglende opfølgning var lav og sammenlignelig i AT-II og kontrolgrupperne.
I alle undersøgelser bortset fra PROFESS var der numerisk overskud af cancer i AT-II grupperne.
Meta-analyse viste statistisk signifikant øget hyppighed af cancer ved behandling med AT-II.

Tabel 2. Forekomst af cancer.

Når analysen blev begrænset til de 3 undersøgelser, der havde cancer som præspecificeret endepunkt (LIFE, ONTARGET og TRANSCEND), var der også signifikant øget risiko for cancer ved behandling med AT-II, RR 1,11, 95 % CI: 1,04 til 1,18; p=0,001.
Analyse af de 3 undersøgelser, der anvendte telmisartan, viste en tilsvarende overhyppighed af cancer, RR 1,07, 1,00 til 1,14; p=0,05.
Forekomst af ny cancer i lunger, prostata og mamma blev vurderet.
I LIFE undersøgelsen fandtes signifikant øget forekomst af lungecancer i AT-II gruppen (0,6 % med losartan vs. 0,3 % med atenolol) RR 2,41, 1,23 til 4,71; p=0,01.
Meta-analysen viste signifikant øget forekomst af lungecancer (0,9 % vs. 0,7 %) RR 1,25, 1,055 til 1,49; p=0,01.

I alle 5 undersøgelser fandtes øget forekomst af prostatacancer i AT-II grupperne, men forskellen var ikke statistisk signifikant (1,7 % vs. 1,3 %). Meta-analysen viste RR 1,15, 0,99 til 1,34; p=0,076.

Forekomst af brystcancer var ikke signifikant forskellig mellem AT-II og kontrolgrupperne.
Meta-analysen viste RR 1,04, 0,82 til 1,32; p=0,74.
Opgørelse af cancerdødsfald viste ikke signifikant forskel (1,8 % vs.1,6 %) RR 1,07, 0,97 til 1,18; p=0,18.
 
Personer, randomiseret til behandling med AT-II, som ikke tidligere havde cancer, havde signifikant øget risiko for udvikling af ny cancer sammenlignet med personer i kontrolgrupperne (1.541 af 18.778 personer vs. 794 af 10.859 personer). Meta-analysen viste hazard risk (HR) 1,10.
Risiko for samlet død ved AT-II sammenlignet med kontrol blev beregnet. HR 0,99.
Risiko for myokardieinfarkt blev ligeledes beregnet. RR 1,00.

Tabel 3. Risiko for ved AT-II at udvikle ny cancer, samlet død og myokardieinfarkt.

Number needed to harm (NNH) for udvikling af 1 nyt cancertilfælde blev beregnet til 143 (95 CI: 76 til 793) på 4 år.

Diskussion

Resultatet - 1,2 % øgning af absolut risiko for cancer i løbet af gennemsnitligt 4 år - skal sættes i forhold til den beregnede livstidsrisiko for udvikling af cancer på 41 %.
Værdien af meta-analysen er begrænset af, at cancer ikke var et præspecificeret endemål i alle undersøgelser, og opgørelsen af cancerdiagnosen var ikke ens i undersøgelserne.
Data om cancer var ikke tilgængelige i flere undersøgelser. Det rejser spørgsmålet om publikations-
bias, som er et problem i mange industrifinansierede undersøgelser.
Effekten af køn, alder og rygning kunne ikke vurderes pga. manglende data.

Institut for Rationel Farmakoterapi, 14. juli 2010.
Kontaktperson på IRF: Niels C. Heebøll-Nielsen, tlf. 4488 9655, nchn@dkma.dk.

Referencer

1. Sipahi I, Debanne SM, Rowland DY et al. Angiotensin-receptor blockade and risk of cancer: meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2010;11:627-36.
   Anmeldelsen har været forelagt Dansk Selskab for Klinisk Farmakologi, som ikke har kommentarer til anmeldelsen.