Anden generation versus første generation antipsykotika

Undersøgelsen er en meta-analyse af undersøgelser, som sammenligner effekt og bivirkninger af første (FGA) og anden generations (SGA) (atypiske) antipsykotika.

Kort om studiet

• Metaanalysen omfattede 150 undersøgelser med i alt 21.533 patienter med skizofreni eller skizofrenilignende tilstande.
• Den samlede effekt på positive og negative symptomer fandtes i denne meta-analyse bedst hos 4 SAG: amisulprid, clozapin, olanzapin og risperidon. Paliperidon indgik ikke i analyserne.
• Effekten hvad angår tilbagefald blev ikke vurderet for alle SGA, og påvirkningen af livskvalitet blev vurderet for knap 3.000 patienter i 17 af de 150 undersøgelser.                                                                                                             

Det mener IRF

• SGA er en heterogen gruppe farmaka med forskellig effekt på symptomer ved skizofreni (negative og positive symptomer) samt på ekstrapyramidale bivirkninger, vægtøgning og sedation.
• SGA er ikke en homogen gruppe. Hvert præparat må vurderes for sig.
• Blandt FGA bør perfenazin og sulpirid foretrækkes.
• Blandt SGA taler denne metaanalyse for, at amisulprid, clozapin, olanzapin og risperidon bør være de foretrukne præparater set ud fra effekten. Hvis prishensyn inkluderes i vurderingen, er risperidon et rationelt valg. Paliperidon indgik ikke i analyserne. ´

Baggrund

Anden generations antipsykotika (SGA) formodes at være bedre til behandling af negative symptomer og depression og til at forbedre livskvalitet ved skizofreni end første generations antipsykotika (FGA), ligesom SGA menes at have færre ekstrapyramidale bivirkninger. I denne metaanalyse sammenlignede man randomiserede, kontrollerede undersøgelser af FGA og SGA.

Metode

De SGA, man har sammenlignet med FGA, er: amisulprid, aripiprazol, clozapin, olanzapin, quetiapin, risperidon, sertindol, ziprasidon og zotepin (ikke markedsført i Danmark).

Forfatterne søgte i en række databaser efter randomiserede, kontrollerede sammenlignende undersøgelser af effekten af oral behandling med SGA vs. FGA af skizofreni og lignende tilstande. 150 undersøgelser af i alt 21.533 patienter indgik i meta-analysen.

Ved vurdering af symptomer anvendte man Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) eller Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) på intention to treat basis. Man analyserede effekten på negative, positive og depressive symptomer og samlet livskvalitet. Ved vurderingen anvendte man standard middelforskel af kontinuerte data, Hedges’ ajusted g. Man beregnede number needed to treat (NNT) samt tilbagefaldsrate.

Ekstrapyramidale bivirkninger, vægtøgning og sedation blev analyseret

Resultater

Langt de fleste undersøgelser løb over 12 uger eller mindre.

Den gennemsnitlige sygdomsvarighed var 11,8 år og gennemsnitlig patientalder 36,2 år.

5 SGA (aripiprazol, quetiapin, sertindol, ziprasidon, and zotepin) var ikke signifikant forskellige fra FGA, hvad angår den samlede effekt på symptomer og til behandling af positive og negative symptomer.

4 SGA var ved samlet vurdering mere effektive end FGA (Tabel 1). Det var:

amisulprid,

clozapin,

olanzapin,

risperidon.

Disse 4 SGA var også mere effektive til behandling af positive og negative symptomer end FGA. 

Mønstret for depression var anderledes. Her var amisulprid, clozapin, olanzapin samt aripiprazol og quetiapin signifikant bedre end FGA.

Tabel 1. SGA versus FGA

NNT for at yderligere én responderede på behandling varierede fra 6 (95 % sikkerhedsgrænser 4 til 10) på amisulprid til 15 (9 til 36) på risperidon.

Tilbagefald blev rapporteret i 14 langtidsundersøgelser (Tabel 2).

Tabel 2. Tilbagefald ved behandling med SGA sammenlignet med FGA

Amisulprid, aripiprazol og clozapin viste ingen signifikant forskel.

Livskvalitet er vurderet i 17 undersøgelser.

Kun amisulprid, clozapin og sertindol var bedre end FGA (Tabel 3).

Tabel 3. Livskvalitet vurderet med Hedges’ g.

Ekstrapyramidale bivirkninger

Alle SGA havde færre ekstrapyramidale bivirkninger end haloperidol.

Med undtagelse af clozapin, olanzapin, og risperidon havde SGA ikke færre bivirkninger end højdosis FGA (Tabel 4).

Tabel 4. Ekstrapyramidale bivirkninger.

Vægtøgning

Amisulprid, clozapin, olanzaprin, quetiapin, risperidon, sertindol og zotepin var associeret med signifikant støre vægtøgning end haloperidol 12 eller 7,5 mg per dag (Tabel 5). Der var ikke signifikant forskel mellem SGA og højdosis FGA (ækvivalerende med klorpromazin 600 mg per dag ).

Tabel 5. Vægtøgning sammenlignet med haloperidol.

Sedation

Clozapin, quetiapin og zotepin var signifikant mere sederende end haloperidol, hvorimod aripiprazol var signifikant mindre sederende (tabel 6).

Sammenlignet med lavpotente FGA var kun clozapin mere sederende.

Tabel 6. Sedation sammenlignet med haloperidol og højdosis FGA

Sponsorering fra medicinindustrien

Der var et tilstrækkeligt antal ikke-sponsorerede undersøgelser til vurdering af clozapin, olanzapin, quetiapin og risperidon. Den eneste signifikante forskel mellem industri-sponsorerede og ikke-sponsorerede undersøgelser drejede sig om effekten af clozapin på positive symptomer. Når sponsorerede undersøgelser blev ekskluderet, viste en sensitivitetsanalyse, at den samlede effekt på alle symptomer blev reduceret med -0,22 sammenlignet med -0,52, når alle undersøgelser blev regnet med. Forskellen var stadig signifikant, men lille. Ved vurdering af effect size anvendes normalt følgende graduering:

• <0,2:        Ingen effekt 
• 0,2 - 0,5: Lille effekt
• 0,5 – 0,8: Moderat effekt
• >0,8:        Stor effekt.
•     

Risperidon var ikke signifikant bedre end FGA, når sponsorerede undersøgelser blev ekskluderet.

Resultater for olanzapin og quetiapin var ikke påvirket af sponsorering.

Diskussion

Denne meta-analyse omfatter 9 forskellige SGA. Paliperidon forhandles i Danmark, men indgår ikke i analysen, som har medtaget zotepin, som ikke findes på det danske marked.  

4 SGA fandtes i denne analyse mere effektive end FGA hvad angår samlet effekt på positive og negative symptomer: amisulprid, clozapin, olanzapin og risperidon. De andre 5 SGA i analysen var ikke bedre end FGA, selv hvad angår effekten på negative symptomer.

I metaanalysen indgik i alt 21.533 patienter. Undersøgelse af tilbagefald (2.464 patienter), livskvalitet (2.956 patienter), ekstrapyramidale bivirkninger sammenlignet med højdosis FGA (2.135 patienter) og sedation sammenlignet med lavpotent FGA (2.231 patienter) blev foretaget med en ringe del af deltagerne og må tillægges mindre betydning.

Der var i metaanalysen ingen principiel forskel mellem FGA og SGA.

Effekten af SGA er undersøgt i Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) undersøgelsen (2) og Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS) (3). Begge undersøgelser er tidligere anmeldt af IRF (4,5).

I fase I af CATIE resulterede olanzaprin i den laveste frafaldsrate men den største vægtøgning.

I fase II var clozapin mere effektiv end andre SGA.

Der var ikke signifikant forskel i hyppigheden af ekstrapyramidale bivirkninger, men der var flere i perfenazingruppen, der angav ekstrapyramidale bivirkninger som årsag til behandlingsophør.

Effekten af SGA var ikke bedre end perfenazin bedømt ved PANSS score, kognition, udgifter, livskvalitet og psykosocial funktion.

CUtLASS fandt ingen forskel mellem SGA og FGA.

En styrke ved CATIE og CUtLASS undersøgelserne var, at man anvendte komparatormedicin, som var mindre potent end haloperidol.

I denne meta-analyse anvendte man haloperidol som komparator i de flest undersøgelser. Antallet af undersøgelser, der anvendte lavpotente FGA var insufficient. Resultaterne af CATIE og CUtLASS viste, at lavpotente FGA havde været et bedre valg, fordi det gav færre ekstrapyramidale bivirkninger og mindre sedation og vægtøgning. SGA er dyrere end FGA og kosteffektivitet er ikke

påvist.

IRF mener, at SGA er en heterogen gruppe farmaka med forskellig effekt på symptomer ved skizofreni (positive og negative symptomer) samt på ekstrapyramidale bivirkninger, vægtøgning og sedation. SGA har som gruppe ingen specielle karakteristika, som adskiller dem fra FGA. Hvert præparat må vurderes for sig.

Blandt FGA bør perfenazin og sulpirid foretrækkes på baggrund af resultaterne fra CATIE og CUtLASS. Blandt SGA taler denne meta-analyse for, at amisulprid, clozapin, olanzapin og risperidon bør foretrækkes. Prisen pr. defineret døgndosis (DDD) fremgår af Tabel 7. Hvis prishensyn inkluderes i vurderingen, fremstår risperidon som et rationelt valg.

Anvendelse af clozapin bør begrænses pga. risiko for agranulocytose og andre bivirkninger.

Forbruget af aripiprazol og quetiapin i Danmark har været stigende (6). Det forekommer urationelt, da der findes langt billigere og bedre dokumenterede antipsykotika.

Tabel 7. Priser på udvalgte antipsykotika 1.5.2009 (www.medicin.dk)

Institut for Rationel Farmakoterapi, 27. maj 2010.
Kontaktperson på IRF: Niels C. Heebøll-Nielsen, tlf. 4488 9655, nchn@dkma.dk.

Referencer

1. Leucht S, Corves C, Arbter D et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet. 2009;373:31-41.
2. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med. 2005;353:1209-23.
3. Jones PB, Barnes TR, Davies L et al. Randomized controlled trial of the effect on Quality of Life of second- vs first-generation antipsychotic drugs in schizophrenia: Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1). Arch Gen Psychiatry. 2006;63:1079-87.
4. http://irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/antipsykotika_catie-studiet.htm
5. http://irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/cutlass_1.htm
6. http://www.ordiprax.dk/

Dansk Psykiatrisk Selskabs udvalg for Neuropsykiatrisk udredning og behandling har gennemlæst notatet og professor, dr.med. Poul Videbech havde følgende kommentarer:

Vi mener, at når der i konklusionen tales om, at visse AP er bedre end andre til behandling af "positive” og ”negative" symptomer bør der i teksten oplyses data vedr. positive og negative symptomer hver for sig (for de stoffer hvor det er oplyst) og for symptomerne slået sammen. Dette har betydning ved valget af AP til den enkelte patient, fordi der kan være stor forskel mht. om negative eller positive symptomer dominerer.

Når det anføres, at risperidon bør foretrækkes, hvis prisen tages med i overvejelserne, savnes en bemærkning om, at bivirkninger (metabolisk syndrom mm) også bør haves in mente i behandlingsvalg og at nogle af disse kan være særligt slemme hos det enkelte individ. Fx vil en i forvejen overvægtig person ikke skulle have AP, der inducerer yderligere vægtøgning.

Betegnelsen SGA og FGA bør erstattes af ”atypiske” og ”typiske” AP. Clozapin er i virkeligheden et FGA (fra 60erne). Desuden er der også farmakologer, der taler om ”tredje generations antipsykotika”, nemlig aripiprazol. Nomenklaturen er således ikke konsistent.

På side 6 anføres, at atypiske AP som gruppe ikke har nogen fælles karakteristika. Dette er jo ikke korrekt, idet disse som gruppe netop har ringere tilbøjelighed til at give EPS. Dog er pointen om, at man må se på det enkelte præparat, god nok.

At visse atypiske AP synes bedre end de typiske til behandling af positive symptomer kan være et metodologisk artefact, idet udvælgelsen af patienter kan forklare en del. Mange komparative studier rekrutterer patienter, som tidligere har haft manglende effekt af FGA. Dette er en usikkerhed, som en metaanalyse ikke kan fjerne.

I modsætning til, hvad man skriver på sidste side, er det ikke sikkert, at det er irrationelt, at der er et stigende forbrug af seroquel og abilify. Sagen er jo nemlig, at en del af dette forbrug stammer fra det affektive område.

Flere steder i teksten fremhæver man clozapin. Imidlertid er det vigtigt, at det fremgår, at netop dette stof grundet sin bivirkningsprofil ikke bør figurere blandt førstevalgspræparaterne.

På side 4: anfører man: ”Med undtagelse af clozapin, olanzapin, og risperidon havde SGA ikke færre bivirkninger end højdosis FGA (Tabel 4)”. Det bør præciseres, at der menes ekstrapyramidale bivirkninger.

Side 6:  ”Der var ikke signifikant forskel i hyppigheden af ekstrapyramidale bivirkninger, men der var flere i perfenazingruppen, der angav ekstrapyramidale bivirkninger som årsag til behandlingsophør. Effekten af SGA var ikke bedre end perfenazin bedømt ved PANSS score, kognition, udgifter, livskvalitet og psykosocial funktion”.  Disse udsagn må stamme fra CATIE-studiet, hvilket ikke klart fremgår.

”IRF mener, at SGA er en heterogen gruppe farmaka med forskellig effekt på symptomer ved skizofreni (positive og negative symptomer) samt på ekstrapyramidale bivirkninger…”. Hertil er der at bemærke, at de typiske præparater bestemt også er en heterogen gruppe.

”Blandt FGA bør perfenazin og sulpirid foretrækkes på baggrund af resultaterne fra CATIE og CUtLASS. Blandt SGA taler denne meta-analyse for, at amisulprid, clozapin, olanzapin og risperidon bør foretrækkes.”

Vi mener, at IRF helt undgår at kommentere spørgsmålet om, hvorvidt visse typiske stoffer, som fx perfenazin, kan have lige så høj prioritet, som mange atypiske stoffer. Dette bør medtages i diskussionen, idet det fx af Maudsleys guidelines fremgår, at man ved skizofreni starter med et atypisk præparat, men at der allerede ved første skift er frit valg mellem et typisk eller et atypisk stof.