ACE-hæmmere og AT-II-antagonister – beskytter de mod nyresygdom?

Kort om artiklen

• Ved en litteratursøgning fandt man 297 randomiserede studier, hvoraf 127 kunne indgå i en metanalyse med henblik på undersøgelse af den blodtryksuafhængige renoprotektive effekt af hæmning af renin-angiotensin systemet (1).
• ACE-hæmmere og AII-antagonister reducerede risikoen for terminal nyresinsufficiens og for fordobling af s-kreatinin samt reducerede s-kreatinin og urin-albuminudskillelsen sammenlignet med placebo. Graden af nyrebeskyttelse var tæt associeret til graden af blodtrykssænkning.
• Sammenlignet med andre antihypertensiva fandtes en marginal mindre risiko for terminal nyreinsufficiens (absolut reduktion 0,7% over 4,7 år) uafhængig af blodtryksreduktionen. I studier omfattende diabetikere fandtes ingen forskel.
• Sammenlignet med andre antihypertensiva fandtes et lille signifikant fald i s-kreatinin (-7.07 µmol/l). Effekten var relateret til systolisk blodtryksfald, og den fandtes ikke i studier omfattende udelukkende diabetikere. Der fandtes desuden et lille signifikant fald i urinalbuminudskillelsen i studier omfattende patienter både med og uden diabetes uafhængig af blodtryksreduktionen.
• Ved stratificering af den systoliske blodtryksreduktion af ACE-hæmmere/AII-antagonister sammenlignet med placebo eller anden aktiv behandling fandtes en signifikant sammenhæng mellem blodtrykssænkningen og den renoprotektive effekt.
• En blodtryksreduktion på 7 mm Hg medførte en absolut risikoreduktion for terminal nyresygdom på 3,3%, svarende til en NNT på 33 over 4 år.

Det mener IRF

• Opsporing og behandling af hypertension til anbefalede behandlingsmål er vigtigt med henblik på at forebygge kardiovaskulære og renale komplikationer til hypertension.
• Specielt hos diabetikere er blodtryksbehandling til anbefalede mål vigtig, men der synes ikke grund til at fremhæve ACE-hæmmere eller ATII-antagonister med henblik på at opnå en nyrebeskyttende effekt.
• ACE-hæmmere/ATII-antagonister har muligvis en blodtryksuafhængig renoprotektiv effekt hos ikke diabetikere.
• ACE-hæmmere er en vigtig bestanddel af blodtryksbehandlingen hos højrisikopatienter med iskæmisk hjertesygdom og andre arteriosklerotiske manifestationer (2,6).

Baggrund

I behandlingsvejledninger om især diabetes samt ved non-diabetisk nyresygdom anføres ACE-hæmmere og AT-II-antagonsiter (AII-antagonister) som førstevalg til behandling af hypertension, men også til forebyggelse af progression af nyresygdommen hos normotensive patienter (3-5). Antihypertensiva, der påvirker renin/angiotensin-systemet, anses for at have en nyrebeskyttende effekt, der ligger ud over den virkning, der kan tilskrives selve blodtrykssænkningen.

I en ny engelsk systematisk litteraturoversigt med metaanalyse er det vurderet, hvorvidt der foreligger evidens for en blodtryksuafhængig nyrebeskyttende effekt af ACE-hæmmere og AII-antagonister (1).

Metode

Analysen blev baseret på en litteratursøgning i MEDLINE, EMBASE og Cochranebiblioteket fra 1960 til 2005 med kriterierne randomiserede klinisk kontrollerede studier omfattende hypertensionsbehandling og progression af nyresygdom.

Blandt 4.450 studier opfyldte 297 studier kriterierne for at kunne indgå i oversigten med hensyn til design, oplysninger om den medicinske behandling og opfølgningstid (>1 år). Af disse var der 127 studier med i alt 150 gruppesammenligninger.

99 sammenligninger omfattede kun patienter med diabetes, 36 gjaldt patienter uden diabetes, 10 gjaldt patienter med blandet status, og 5 gjaldt patienter uden kendt diabetesstatus.

Med hensyn til behandling gjaldt 48 sammenligninger med ACE-inhibitorer eller ATII-antagonister over for placebo, 11 med andre antihypertensiva over for placebo, 77 med ACE-hæmmere eller ATIIantagonister over for andre antihypertensiva, 5 med ACE-hæmmere over for ATII-antagonister eller ACE-hæmmere og 9 med andre antihypertensiva over for andre antihypertensiva. Den gennemsnitlige opfølgningstid var 4,2 år.

Resultater

I 13 studier, hvor ACE-hæmmere eller AII-antagonister blev sammenlignet med andre antihypertensiva, fandtes en ganske lille reduktion i risikoen for dialyse- eller transplantationskrævende nyreinsufficiens uafhængig af blodtrykssænkningen (RR 0,87(0,75-0,99) absolut forskel 0,7%). Heraf fandtes der i de 8 studier, der udelukkende omfattede diabetikere, ingen fordel ved anvendelse af ACE-hæmmer eller ATII-antagonister.

I 11 studier fandtes ingen forskel i risikoen for fordobling af s-kreatinin til fordel for ACE-hæmmere eller ATII-antagonister sammenlignet med andre antihypertensiva, ej heller blandt udelukkende diabetikere (6 studier).

Der fandtes en lille systolisk blodtryksrelateret fald i s-kreatininkoncentrationen under ACE-hæmmer-/ATII-antagonistbehandling sammenlignet med anden aktiv behandling (-7,07 (-0,88 til -13,26) µmol/l), mens der ingen forskel var blandt diabetikere.

ACE-hæmmer-/ATII-antagonistbehandling medførte en lille reduktion i albuminudskillelsen såvel generelt som blandt udelukkende diabetikere, mens der ikke fandtes effekt på glomerulær filtrationsrate (GFR).

I studier, hvor ACE-hæmmere/ATII-antagonister blev sammenlignet med placebo, fandtes en blodtryksrelateret reduktion i risiko for nyreinsufficiens. Denne effekt fandtes såvel generelt som blandt diabetikere. Blodtryksreduktion var også relateret til nedsat urinalbuminudskillelse.

I 20 studier, hvor ACE-hæmmer eller ATII-antagonister blev sammenlignet med placebo eller aktiv behandling, kunne forfatterne statificere patienterne i 3 niveauer svarende til reduktion af det systoliske blodtryk. Her fandtes en tydelig sammenhæng mellem blodtryksreduktion og graden af både mindsket albuminuri og mindsket risiko for nyreinsufficiens

En ACE-hæmmer/ATII-antagonist betinget reduktion i BT på 6,9 mmHg medførte således en absolut risikoreduktion for terminal nyreinsuffiens på 3,3% (RR=0,74 (0,59-0,92). En reduktion i systolisk BT på 1,6 mmHg medførte en tilsvarende absolut reduktion på 1,3%, mens der ikke fandtes risikoreduktion i studier uden BT-reduktion.

I artiklen gøres opmærksom på, at de små randomiserede studier i højere grad viser positiv effekt end de store studier, især ALLHAT (7). Det gælder bl.a. de positive effekter beskrevet hos ikke diabetiske patienter.

Konklusion

Endnu en gang synes det bekræftet, at effekten på hårde endepunkter af blodtrykssænkende behandling ikke så meget er afhængig af, hvilket antihypertensivum, der anvendes, men i højere grad af blodtryksreduktionens størrelse. I denne metaanalyse finder man nogle ganske små reduktioner i risikoen for nyreinsufficiens og albuminudskillelsen hos nondiabetiske patienter uafhængig af blodtryksreduktionen under ACE-hæmmer-/ATII-antagonistbehandling, men primært vises en klar sammenhæng mellem blodtryksreduktions størrelse og den nyrebeskyttende effekt.

Der er således ikke grund til alene på indikationen nyrebeskyttende effekt at anvende ACE-hæmmer-/ATII-antagonistbehandling som primærbehandling af diabetikere. I stedet bør man i højere grad bl.a. ved hjælp af disse midler, ofte kombineret med andre antihypertensiva, sikre, at patienten får en ordentlig blodtryksreducerende behandling til de anbefalede mål.

Referencer

1. Casas JP, Chua W, Loukogeorgakis S et al. Effect of inhibitors of the renin-angiotensin system and other antihypertensive drugs on renal outcomes: systematic review and meta-analysis. Lancet 2005;366:2026-33.
2. European trial on reduction of cardiac events with perindopril in stable coronary artery disease investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artey disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362:782-88.
3. Type 2 diabetes i almen praksis. En evidensbaseret vejledning. DSAM 2004. http://dsam.dk/.
4. Hypertensio arterialis, behandlingsvejledning. Dansk Hypertensionsselskab 2004. http://www.hypertension.suite.dk/2005/Behandlingsvejledning2004.pdf.
5. Sundhedsstyrelsens Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurderings (CEMTV). Type 2-diabetes. Medicinsk teknologivurdering af screening, diagnostik og behandling. 2003;5(1).2003.
6. The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of an angiotensin coverting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342:145-53.
7. Rahman M, Pressel S, Davis BR et al. Renal outcomes in high-risk hypertensive patients treated with an angiotensin-converting enzyme inhibitor or a calcium channel blocker vs a diuretic: a report from the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). Arch Intern Med 2005;165:936-46.

Opdateret: 12. januar 2006