Amlodipin bedre end hydroklortiazid som tillægsbehandling til ACE-hæmmer ved hypertension

ACCOMPLISH

Kort om studiet

• ACCOMPLISH undersøgelsen er en randomiseret, dobbeltblind undersøgelse af 11.506 patienter med hypertension med høj risiko for kardiovaskulære hændelser. Behandling med benazepril + amlodipin blev sammenlignet med benazepril + hydroklortiazid.
• Det primære endepunkt var sammensat af kardiovaskulær død, ikke-letal myokardieinfarkt, ikke-letal apopleksi, indlæggelse for angina pectoris, koronar revaskularisering og genoplivning efter pludselig hjertestop.
• Undersøgelsen viste, at benazepril-amlodipin gav en signifikant absolut reduktion i det primære endepunkt på 2,2 % sammenlignet med benazepril-hyproklortiazid.
• Benazepril-amlodipin gav en lidt større blodtryksnedsættelse (0,9/1,1 mm HG) end benazepril-hydroklortiazid. Forskellen var statistisk signifikant.
• Den samlede død og kardiovaskulær død var ikke signifikant forskellig mellem grupperne.
• Blandt de enkelte komponenter af det primære kombinerede endepunkt var det kun risiko for myokardieinfarkt og behov for koronar revaskularisation, der blev reduceret signifikant.
• Undersøgelsen blev afbrudt efter 36 måneder, da man fandt en forskel mellem grupperne, som oversteg den præspecificerede grænse for stop.

Det mener IRF

• Amlodipin anbefales i dag som 1. valgspræparat til behandling af hypertension.. Det har vist fordele i kliniske relevante kardiovaskulære endepunkter sammenlignet med AII-antagonister (VALUE undersøgelsen), betablokkere (ASCOT-BPLA undersøsgelsen) og nu også sammenlignet med tiazid (ACCOMPLISH undersøgelsen).
• Man kan ikke gå ud fra, at fordelene ved amlodipin er udtryk for en klasseeffekt for calciumkanalantagonister. Amlodipin er kendetegnet ved en lang virkningsvarighed og har en betydelig længere halveringstid end fx felodipin (35-50 timer versus 24 timer).
• Amlodipin bør være et førstevalgspræparat ved behandling af forhøjet blodtryk.
• Benazepril er p.t. en dyr ACE-hæmmer, som ikke anbefales.

Baggrund

Der er ikke evidens for, at kardiovaskulære fordele ved specifikke klasser af antihypertensiva drejer sig om andet end den blodtryksnedsættende effekt (2) evt. med β-blokkere som undtagelse.

Behandling med flere typer antihypertensiva er ofte nødvendig for at opnå blodtryksreduktion som anbefalet af guidelines. Tiazider anbefales ofte som del af hypertensionsbehandlingen.

Det er vist, at kombinationen af calciumantagonisten amlodipin og ACE-hæmmeren benazepril har additiv effekt med hensyn til at reducere hypertrofi af venstre ventrikel og arteriel stivhed. Det kan tænkes, at kombinationen amlodipin og benazepril kan have en beskyttende effekt ud over den blodtryksnedsættende effekt (3).

The Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) undersøgelsen blev designet for at teste hypotesen, at behandling med ACE-hæmmer kombineret med amlodipin vil resultere i bedre kardiovaskulær effekt end behandling med den samme ACE-hæmmer kombineret med tiazid.

Metode

Der er tale om en multinational undersøgelse. 11.506 patienter fra 548 centre i USA, Sverige, Norge, Danmark og Finland indgik i undersøgelsen. Alle patienter havde høj risiko for kardiovaskulære hændelser. De inkluderede patienter havde tidligere haft koronare tilfælde, myokardieinfarkt eller apopleksi, havde gennemgået revaskularisation, havde nedsat nyrefunktion, perifer arteriesygdom, hypertrofi af venstre ventrikel eller diabetes. Patienterne havde gennemgående svær hypertension. Ca. 75 % af patienterne fik i forvejen 2 eller flere blodtrykssænkende midler.

Patienterne var i gennemsnit 68 år gamle. 40 % var kvinder. BMI var 31. 68 % var i lipidsænkende behandling. 11 % var rygere og 60 % havde diabetes.

Patienterne blev randomiseret til behandling med 20 mg benazepril og 5 mg amlodipin (N=5.744) eller 20 mg benazepril og 12,5 mg hydroklortiazid (N=5.762). 1 måned efter randomiseringen blev benazepril i begge grupper øget til 40 mg dgl. Om fornødent kunne amlodipin dosis herefter øges til 10 mg dgl. og hydroklortiazid til 25 mg dgl.

Tillæg af anden antihypertensiv medicin blev tilladt undtagen calciumantagonister, ACE-hæmmere, angiotensin II-antagonister og tiazider. Patienterne blev set med 6 måneders intervaller.

Det primære endepunkt blev målt som tiden til første hændelse defineret som kardiovaskulær hændelse og død af kardiovaskulær årsag. Kardiovaskulær hændelse blev defineret som ikke-letal myokardieinfarkt, apopleksi, indlæggelse for ustabil angina pectoris, koronar revaskularisering eller genoplivning efter hjertestop.

Sekundære endepunkter var:

• Kardiovaskulære hændelser som ved det primære endepunkt undtagen letale tilfælde.
• Sammensætningen af død af kardiovaskulær årsag, ikke-letal apopleksi og ikke-letal myokardieinfarkt.
• Enkeltkomponenter af de kombinerede primære og sekundære endepunkter.
• Totalmortalitet.
• Indlæggelse pga. hjerteinsufficiens.
• Primært endepunkt og indlæggelse pga. hjerteinsufficiens.

Undersøgelsen var sponsoreret af Novartis. Alle data blev indrapporteret direkte til en database hos sponsor, som foretog de statistiske analyser ”in coordination with the executive committee.

Resultater

Den mediane daglige dosis i benaz.-amlo.gruppen var 39,4 mg benazepril og 8,9 mg amlodipin.

I benaz.-HCltiaz.gruppen var den mediane dosis 39,4 mg benazepril og 22,1 mg hydroklortiazid.

Middelblodtryk efter dosisjustering var 131,6/73,3 mm Hg i benaz.-amlo.gruppen og 132,5/74,4 mm Hg i benaz.-HCltiaz.gruppen. Den gennemsnitlige forskel i blodtryk mellem grupperne var 0,9 mm Hg systolisk og 1,1 mm Hg diastolisk (P<0,001 for både systolisk og diastolisk BT).

Undersøgelsen blev afbrudt efter 36 måneder, da man fandt en forskel mellem grupperne, som oversteg den præspecificerede grænse for stop.

Tabel 1. Primære og sekundære endepunkter efter 36 måneder.
	Benz.-amlo. N=5.744	Benz.-HCltiaz. N=5.762	Hazard ratio (95 % CI)	P værdi
Primære endepunkter
Primært endepunkt	552 (  9,6 %)	679 (11,8 %)	0,80 (0,72 – 0,90)	<0,001
Primært endepunkt, mænd	365 (10,6 %)	461 (13,1 %)	0,80 (0,69 – 0,91)	0,001
Primært endepunkt, kvinder	187 (  8,1 %)	218 (  9,7 %)	0,83 (0,68 – 1,01)	0,06
Individuelle komponenter
Død kardiovaskulær årsag	107 (  1,9 %)	134 (  2,3 %)	0,80 (0,62 – 1,03)	0,08
Myokardieinfarkt, samlet	125 (  2,2 %)	159 (  2,8 %)	0,78 (0,62 – 0,99)	0,04
Apopleksi, samlet	112 (  1,9 %)	133 (  2,3 %)	0,84 (0,65 – 1,08)	0,17
Indlæggelse, ustabil angina p.	44 (  0,8 %)	59 (  1,0 %)	0,75 (0,50 – 1,10)	0,14
Koronar revaskularisation	334 (  5,8 %)	386 (  6,7 %)	0,86 (0,74 – 1,00)	0,04
Genoplivning efter hjertestop	14 (  0,2 %)	8 (  0,1 %)	1,75 (0,73 – 4,17)	0,20
Sekundære endepunkter
Kardiovask. hændelser undtagen død	494 (  8,6 %)	592 (10,3 %)	0,83 (0,73 – 0,93)	0,002
Kardiovask. død, ikke letal AMI, ikke letal apopleksi	288 (  5,0 %)	364 (  6,3 %)	0,79 (0,67 – 0,92)	0,002
Samlet død	236 (  4,1 %)	262 (  4,5 %)	0,90 (0,76 – 1,07)	0,24
Indlæggelse for hjertesvigt	100 (  1,7 %)	96 (  1,7 %)	1,04 (0,79 – 1,38)	0,77

Bivirkninger

Den kumulative rate af ophør med studiemedicin var i benaz.-amlo.gruppen 28,8 % mod 31,2 % i benaz.-HCltiaz.gruppen. 13,4 % og 14,3 % ophørte pga. bivirkninger alene. Der var flere tilfælde af perifere ødemer i amlodipin-gruppen (31 % vs. 13 %).

Tabel 2. Bivirkninger
	Benaz.-amlo.	Benaz.-HCltiaz.
Svimmelhed	1.189 (20,7 %)	1.461 (25,4 %)
Perifere ødemer	1.792 (31,2 %)	772(13,4 %)
Tør hoste	1.177 (20,5 %)	1.220 (21,2 %)
Angioødem	53 (  0,9 %)	34 (  0,6 %)
Hyperkaliæmi	34 (  0,6 %)	33 (  0,6 %)
Hypokaliæmi	3 (<0,1 %)	17 (  0,3 %)
Hypotension	142 (  2,5 %)	208 (  3,6 %)

Diskussion

Forskellen i det sammensatte primære endepunkt var 2,2 % svarende til NNT 45 på 3 år.

Når man anvender sammensatte endepunkter, kan man stille følgende spørgsmål (4):

• Er de sammensatte endepunkter af samme betydning for patienterne?
• Optrådte de mere eller mindre vigtige endepunkter med samme hyppighed?
• Ser det sammensatte endepunkt ud til at give samme relative risikoreduktion som de enkelte komponenter?

I ACCOMPLISH undersøgelsen var det kun enkelte komponenter af det sammensatte endepunkt, der viste signifikante forskelle mellem grupperne, men samlet var forskellen højsignifikant.

Det er værd at bemærke, at de ”hårde” endepunkter samlet død og kardiovaskulær død og apopleksi ikke var signifikant forskellige.

Referencer

1. Jamerson K, Weber M A, Bakris G L et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension i high-risk patients. N Engl J Med 2008; 359:2417-27.
2. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. 2417-27. JAMA. 2003 21;289:2560-72.
3. Neutel JM, Smith DH, Weber MA. Effect of antihypertensive monotherapy and combination therapy on arterial distensibility and left ventricular mass. Am J Hypertens. 2004;17:37-42.
4. Montori VM, Permanyer-Miralda G, Ferreira-González I et al. Validity of composite end points in clinical trials. BMJ. 2005 12;330:594-6.
5. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363:2022-31.
6. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895-906.
7. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981-97.

Til toppen