2 vigtige interventionsstudier om compliance

I efteråret 2006 er der publiceret 2 vigtige interventionsstudier om compliance.

Kort om studierne

• I ”Hong Kong-studiet” randomiseredes 442 patienter, der behandledes med mindst 5 lægemidler for kronisk sygdom, til enten en telefonsamtale fra en farmaceut mellem hver ambulant kontrol eller til en kontrolgruppe. Patienterne i interventionsgruppen fik 6-8 telefonsamtaler fra farmaceuten i løbet af 2 år. Total mortaliteten, som var det primære effektmål, var 17 % i kontrolgruppen og 11 % i interventionsgruppen. Forskellen var knap nok signifikant i sig selv, men efter at forfatterne havde korrigeret for ”confoundere” opnåedes signifikans. Relativ risikoreduktion for død var 41 %. Numbers needed to treat (NNT) for at forebygge/udskyde et dødsfald var 16. Desuden var der efter 2 år højere compliance (P<0,001) og færre sengedøgn på sygehus (P=0,018) i interventionsgruppen (1).
• I ”American veteran”-studiet studeredes effekten af en multifacetteret intervention, inkluderende patientuddannelse, dosisdispenserede lægemidler samt regelmæssige samtaler med en klinisk farmaceut hver anden måned. Compliance steg markant og signifikant ved interventionen. De kliniske effekter på blodtryk og LDL var derimod beskedne (2).

Det mener IRF

• ”Hong Kong-studiet” er - på trods af visse forbehold - et meget vigtigt studie. Interventionen for at forhøje compliance, dvs. en telefonsamtale mellem hver konsultation, er enkel og billig og har tilsyneladende effekt på væsentlige kliniske endepunkter som totalmortalitet og sygehusindlæggelser. Studiet bør følges op med et større multicenterstudie med samme intervention og endepunkter.
• Allerede nu bør der overvejes, hvordan ”midtvejs-telefonsamtaler” til patienter, der behandles med mindst 5 lægemidler for kronisk sygdom kan implementeres i dansk klinisk praksis.
• ”American veteran-studiet” er mindre overbevisende. Tablet-tælling er en forholdsvis upræcis metode til at vurdere compliance, og hvorvidt tablet-tælling overhovedet kan anvendes ved dosisdispensering, vides ikke. Den ekstremt høje compliance i interventionsgruppen kan måske forklares af, at patienterne ikke gad klistre de tabletter tilbage, som de ikke taget, i blisterpakningen.

Baggrund

Rationel farmakoterapi handler om hele processen fra lægens ordination til patientens faktiske indtagelse af lægemidlet. Undersøgelser tyder på, at patienterne kun tager ca. halvdelen af de ordinerede doser ved behandling af kronisk sygdom (3). Fænomenet, at patienter ikke fuldt ud efterlever lægers ordinationer, kaldes non-compliance eller lav compliance.  Den internationalt generelt accepterede definition på compliance er:

”The extent to which a person’s behaviour, in terms of taking medications, following diets, or executing life style changes, coincides with medical or health advice” (4).

IRF udarbejdede i foråret 2006 en rapport om compliance for Indenrigs- og Sundhedsministeriet (5). En delkonklusion var - især baseret på et Cochrane-review (4) - at det ved langvarig behandling af kronisk sygdom er vanskeligt at forbedre behandlingens resultat ved at påvirke patienternes compliance. Endog meget ressourcetunge kombinerede interventioner har tilsyneladende en beskeden klinisk effekt (5).

Efter IRF skrev rapporten er der imidlertid publiceret to randomiserede, kontrollerede interventionsstudier af forholdsvis høj kvalitet og med opmuntrende resultater. Det første studie (”Hong Kong-studiet”) publiceredes i august 2006 i BMJ (1). Det andet studie fra en amerikansk klinik for militærveteraner, (”American veteran-studiet”) publiceredes i november 2006 i JAMA (2).

Vi vil her kort diskutere disse studier.

Hong Kong-studiet

I Hong Kong behandles de fleste patienter med kronisk sygdom i offentligt finansierede ambulatorier, hvor patienterne betaler en mindre afgift (ca. 100-200 kr.) pr. besøg. Afgiften inkluderer lægemidler, der bliver dispenseret direkte i ambulatoriet. I stabil fase sås patienterne typisk med 2-4 måneders intervaller, og konsultationerne vare som regel 10-15 minutter. Patienterne møder ikke altid den samme læge.

Studiet foregik i de medicinske ambulatorier ved et stort hospital med optageområde på 1,2 millioner indbyggere, 1.200 senge og 2.000 ambulante kontroller pr. uge.

1.011 ambulante patienter, der var ordinerede mindst 5 lægemidler for kroniske sygdomme, screenedes med hensyn til compliance. Compliance for et enkelt lægemiddel defineredes som indtag af 80-120 % af de ordinerede doser. ”Compliance Score” defineredes som andelen af lægemiddelordinationer, som patienten var kompliant overfor, divideret med det totale antal af lægemiddelordinationer. Hvis halvdelen af lægemidlerne blev taget som ordineret (80-120 % af det ordinerede), var Compliance Score således 50 %. Fuld compliance blev defineret som Compliance Score 100 %.

Complianceproblemer, dvs. Compliance Score < 100 %, blev identificeret hos 502 af de 1.011 patienter. 442 af disse randomiseredes til  enten telefonrådgivning eller en kontrolgruppe. Patienterne var gennemsnitligt 71 år og tog gennemsnitligt 5,9 daglige lægemidler for kronisk sygdom. Der var lige mange kvinder som mænd. Telefonrådgivningen bestod i en 10-15 min. lang telefonsamtale fra en farmaceut mellem hver ambulant kontrol. Farmaceuten spurgte til patientens behandling, forklarede misforståelser, beskrev bivirkninger, påmindede om næste ambulante kontrol og understregede vigtigheden af såvel god compliance til den medicinske behandling som livsstilsfaktorer som diæt og motion. Patienterne i interventionsgruppen fik 6-8 telefonsamtaler fra farmaceuten i løbet af 2 år. 

Det primære effektmål var død uanset årsag. Andre effektmål var sygehusindlæggelser og skadestuebesøg. ”Sample Size” var baseret på en formodning om, at interventionen skulle reducere den årlige mortalitet blandt patienterne fra 20 % til 10 %.

Resultater

• 17 % af patienterne i kontrolgruppen og 11 % af patienterne i interventionsgruppen døde. Forskellen var knap nok signifikant i sig selv, men efter at forfatterne havde korrigeret for ”confoundere”, fandt de en signifikant reduktion i totalmortalitet i interventionsgruppen. Relativ risikoreduktion for død var 41 %, og Numbers needed to treat (NNT) for at forebygge/udskyde et dødsfald var 16.
• Der var især færre kardiovaskulære dødsfald i interventionsgruppen (11 vs. 20), men forskellen var ikke statistisk signifikant.
• Patienterne i interventionsgruppen havde færre sengedage på sygehus (P=0.018)
•  Ved studiets afslutning var der færre ikke-kompliante patienter i interventionsgruppen (7 % vs. 18 %; P<0,001). Lav compliance var i begge grupper associeret til højere mortalitet.
• Risikoen for død var højst for patienter, der boede alene.

”American veteran-studiet”

Studiet foregik ved et amerikansk militærhospital, og inkluderede 200 patienter over 65 år, der boede i eget hjem og var ordineret mindst 4 lægemidler for kroniske sygdomme. Patienterne var gennemsnitligt 78 år, og 77 % af dem var mænd. Hver patient fik gennemsnitligt 9 forskellige daglige lægemidler mod kronisk sygdom.

Studiet havde 2 faser. Først en observationel fase, hvor alle patienter modtog interventionen i 8 måneder, herefter et randomiseret studie, hvor kun halvdelen af patienterne modtog interventionen.

Intervention for at forbedre compliance bestod af:

1. En grundig individualiseret patientuddannelse.
2. Dosisdispenserede lægemidler – i form af nummererede blisterpakker (nr. 1-31) til hvert ordinationstidspunkt på døgnet.
3. Samtale med en klinisk farmaceut hver 2. måned. Samtalen varede 30-60 minutter.

Efter den observationelle fase randomiseredes patienterne til enten fortsat farmaceutsamtaler og dosispakket medicin eller ”usual care”, dvs. en kontrolgruppe. Patienterne i kontrolgruppen fik tabletter i glas, der dækkede 90 dage forbrug uden farmaceutsamtaler.

Compliance vurderedes ved hjælp af tablet-tælling og blev angivet som andelen af tabletter som blev taget i forhold til antallet af tabletter, som ”burde tages”. Patienterne i kontrolgruppen opfordredes til at medbringe tabletglassene, mens patienterne i interventionsgruppen opfordredes til at tape de tabletter tilbage, som de ikke havde taget, i blisterpakken og medbringe blisterpakkerne.

Det primære effektmål i den observationelle fase var ændring i compliance. Sekundære effektmål var ændring i blodtryk og LDL. Det primære effektmål i den randomiserede fase var fastholdelse af compliance.

Resultater

I den observationelle fase steg gennemsnitlig compliance fra ca. 61 % til 97 %. Blandt patienter, der fik behandling for hypertension, faldt gennemsnitligt systolisk blodtryk fra 133 til 130 mm Hg. Blandt patienter, der fik kolesterolsænkende lægemidler, faldt LDL gennemsnitligt 5,5 %.

Andelen fuldt kompliante patienter (> 80 % compliance for alle ordinerede lægemidler) steg fra 5 % til 99 % i løbet af de 8 måneder i den observationelle fase.

I den randomiserede fase faldt gennemsnitlig compliance til 70 % i kontrolgruppen, mens den fortsat var 95 % i interventionsgruppen. Andelen fuldt kompliante patienter var 97 % i interventionsgruppen og 22 % i kontrolgruppen. Blandt patienter, der fik blodtryksmedicin, var systolisk blodtryk signifikant lavere blandt i interventionsgruppen (124 vs. 133 mm Hg). Derimod var der ikke forskel i LDL blandt de patienter, der behandledes for hyperlipidæmi.  

Diskussion

”Hong Kong-studiet” er formentlig underdimensioneret, fordi man overvurderede såvel mortaliteten i kontrolgruppen som effekten af interventionen. Det er en meget ambitiøs antagelse at 6-8 telefonsamtaler i løbet af 2 år skulle reducere mortaliteten med 50 %. Der er desværre ikke gjort ordentlig rede for forfatternes korrektion for confoundere, og uden denne korrektion opnår resultaterne ikke statistisk signifikans. Forholdene i Hong Kong svarer endvidere ikke helt til de danske, idet mange danske patienter med kronisk sygdom kontrolleres i almen praksis, hvor lægekontinuiteten formentlig er højere end i ambulatorierne ved hospitalet i Hong Kong.

På trods af disse forbehold kan studiet betragtes som et vigtigt gennembrud i complianceforskningen. Interventionen for at forhøje compliance var enkel, og effekten på væsentlige kliniske endepunkter som totalmortalitet og sygehusindlæggelser var tilsyneladende meget god. Studiet bør følges op med et større multicenterstudie med samme intervention og endepunkter.

”American veteran-studiet” er vanskeligere at fortolke. En afgørende svaghed er, at dosisdispenseringen i sig selv kan have påvirket kvaliteten af compliancemålingen. Tablet-tælling er en forholdsvis upræcis metode til at vurdere compliance, og hvorvidt tablet-tælling overhovedet kan anvendes ved dosisdispensering vides ikke. Den ekstremt høje compliance i interventionsgruppen kan måske forklares af, at patienterne ikke gad tilbageklistre de tabletter, som de ikke taget, i blisterpakningen.

Andelen helt kompliante patienter steg fra 5 % til 99 % i løbet af interventionen i den observationelle fase. Det er formentlig ”too good to be true”. De klinisk effekter på blodtryk og LDL var derimod meget beskedne.

Hvis vi vælger at stole på målingen af compliance, ved vi fortsat ikke hvilken delintervention, der stod for effekten. Var det patientuddannelsen, dosisdispenseringen eller de regelmæssige samtaler med en klinisk farmaceut, der var vigtigst? Eller måske kombinationen?

Sammentaget er ”American veteran-studiet” metodologisk  betydeligt svagere end ”Hong Kong-studiet”. Desuden er interventionen langt mere ressourcetung, og de kliniske resultater mindre overbevisende.

”Hong Kong-studiet” er til gengæld så overbevisende, at der allerede nu bør overvejes, hvordan ”midtvejs-telefonsamtaler” til patienter, der behandles med mindst 5 lægemidler kan implementeres i dansk klinisk praksis. 

Referencer

1. Wu JY, Leung WY, Chang S et al. Effectiveness of telephone counselling by a pharmacist in reducing mortality in patients receiving polypharmacy: randomised controlled trial. BMJ 2006;333:522. 
2. Lee JK, Grace KA, Taylor AJ. Effect of a pharmacy care program on medication adherence and persistence, blood pressure, and low-density lipoprotein cholesterol: a randomized controlled trial. JAMA 2006;296:2563-71.
3. WHO. ADHERENCE TO LONG-TERM THERAPIES  - Evidence for action. World Health Organisation 2003.
4. Haynes RB, Yao X, Degani A et al. Interventions to enhance medication adherence. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD000011. DOI: 10.1002/14651858.CD000011.pub2.
5. Lindberg M. Compliance. Om afvigelser mellem lægers ordinationer og patienternes faktiske medicinering. Institut for Rationel Farmakoterapi 2006.