Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Xultophy® (insulin degludec og liraglutid)

Print

Xultophy® (insulin degludec og liraglutid)


GLP1-analog og insulin kombineret i samme pen: et stik mindre men dyr og med fastlåst doseringsforhold.

 

Konklusion
Xultophy® (insulin degludec og liraglutid) er et kombinationsprodukt til behandling af type 2 diabetes ved én injektion én gang dagligt og består af insulin degludec og GLP-1-receptor-agonisten (GLP1-RA) liraglutid. Dosering sker med en forudfyldt injektionspen i et fast forhold mellem insulin degludec og liraglutid, hvilket giver mindre fleksibel doseringsmulighed. Den maksimale daglige dosering er 50 dosistrin svarende til 50 IE insulin degludec/1,8 mg liraglutid.


Xultophy er i kliniske studier vist at reducere HbA1c mere end både insulin degludec, liraglutid og insulin glargin i tillæg til eksisterende behandling med forskellige orale antidiabetika. Sammenlignet med førnævnte insuliner er Xultophy vægtbesparende og medfører mindre hypoglykæmi. Bivirkningsprofilen for Xultophy er som forventet ud fra enkeltstofferne. De kliniske data for Xultophy illustrerer således, at det kan være en fordel at kombinere liraglutid med insulin degludec. Det er dog på baggrund af de eksisterende studier ikke til at sige, om Xultophy er bedre end anden kombinationsbehandling, herunder liraglutid og insulin degludec administreret enkeltvis og doseret, som man normalt ville gøre i klinisk praksis eller end kombinationen af andet basalt insulin og en GLP1-RA eller et oralt insulinbesparende præparat (fx en DPP-4-hæmmer). Prisen for Xultophy er billigere end samtidig behandling med enkeltlægemidlerne og dyrere end enkeltvis administration af billigste humane insulin og billigste GLP1-RA.


Det er IRFs samlede vurdering, at Xultophy kan overvejes hos patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol i eksisterende behandling med liraglutid eller langtidsvirkende insulin op til 50 IE dagligt, som har et stærkt ønske om behandling med liraglutid samt at undgå én yderligere injektion dagligt. Xultophy er, ligesom øvrige lægemidler indeholdende GLP1-RA, imidlertid en dyr behandling, og det fastlåste doseringsforhold vanskeliggør enkeltvis optimering af dosis af insulin hhv. liraglutid, hvilket kan være relevant for visse patienter.

 

Baggrund
Xultophy® er et kombinationsprodukt til injektion én gang dagligt og består af insulin degludec og liraglutid. Insulin degludec er en langtidsvirkende insulin analog med samme farmakologiske potens som insulin glargin (Lantus® og Abasaglar Kwikpen®) og doseres normalt en gang dagligt med finjustering efter klinisk respons. Liraglutid er en human analog til det naturligt forekommende hormon Glukagon-Lignende-Peptid-1 (GLP-1), som stimulerer insulin-sekretionen og sænker glukagon-sekretionen. Liraglutid sænker kropsvægten ved at reducere appetit og kalorieindtag, og doseres normalt i en fast daglig dosis fra initialt 0,6 mg til 1,2-1,8 mg[1]. Xultophy er godkendt til behandling af voksne med type 2 diabetes mellitus (T2DM) med henblik på forbedret glykæmisk kontrol i kombination med orale antidiabetika, når sidstnævnte har vist sig utilstrækkelige, alene eller kombineret med en GLP1-RA eller basal insulin[1].


Administration af Xultophy sker ved brug af en forudfyldt injektionspen, som indeholder 300 dosistrin, hvor et dosistrin indeholder én enhed insulin degludec og 0,036 mg liraglutid. Den maksimale daglige dosering er 50 dosistrin svarende til 50 IE insulin degludec/1,8 mg liraglutid[1]. Anbefalet startdosis er 10 dosistrin (10 IE insulin degludec/0,36 mg liraglutid) til patienter tidligere behandlet med orale antidiabetika alene og 16 dosistrin til patienter tidligere behandlet med GLP1-RA eller insulin[1].


Ifølge aktuelle kliniske retningslinjer for almen praksis er metformin 1. valg ved farmakologisk behandling af T2DM og 2. valg et af følgende: DPP-4-hæmmere, SGLT-2-hæmmere, sulfunylurinstoffer, GLP1-RA eller insulin [2].

 

Effekt
Xultophy er undersøgt i det kliniske udviklingsprogram benævnt DUAL. I dette afsnit kommenteres først samlet på det overordnede studiedesign, derefter opsummeres resultater for de enkelte DUAL-studier.


Generelle kommentarer til studiedesign i DUAL-programmet
Studierne i det kliniske udviklingsprogram er designet og sponsoreret af producenten af Xultophy. Designet af DUAL-studierne indbefatter sammenligning af tillæg af Xultophy (kombinationsbehandling) med tillæg af 1-stofsbehandling i form af enten placebo (DUAL IV), insulin eller GLP1-RA (DUAL I-III og V). Derved favoriserer studierne Xultophy i forhold til at måle på sænkning af HbA1c som det primære endepunkt. Samtidig er det velkendt, at GLP-1RA medfører mindre risiko for hypoglykæmi end insulin ved samme reduktion i HbA1c[3]. Dermed vil Xultophy i studier med samme behandlingsmål for HbA1c (treat-to-target) med stor sandsynlighed medføre mindre risiko for hypoglykæmi og vægtøgning, som udtryk for den insulinbesparende og vægtreducerende virkning af GLP1-RA. Der mangler således et studie, hvor Xultophy sammenlignes med kombinationen af insulin degludec og liraglutid administreret enkeltvist og doseret som i klinisk praksis. Xultophy er heller ikke sammenlignet direkte med andre kombinationsbehandlinger såsom med kombinationen af basalt insulin og en GLP1-RA eller et oralt insulinbesparende præparat (fx en DPP-4 hæmmer).

Der er i de publicerede studier (DUAL I-III og V), hvor insulin udgør kontrolgruppen, valgt en titreringsalgoritme, som indbefatter, at insulin er titreret mindre aggressivt, end man ville gøre i daglig klinisk praksis. Dette medfører ringere glykæmisk kontrol i starten af studiet og dermed højere HbA1c på kort sigt. Fx titreredes insulin i DUAL V[4] med samme interval for insulin glargin og Xultophy: 2 IE insulin eller 2 dosistrin Xultophy (svarende til 2 IE insulin og 0,072 mg liraglutid) mere eller mindre, hvis tre præprandiale målinger af glukose var under 4 mM eller over 5 mM. Dvs. i praksis en mere aggressiv behandling i Xultophy gruppen, hvilket må formodes at have bidraget til den fundne forskel i HbA1c. Jf. DSAMs vejledning for insulinbehandling af T2DM anbefales ved utilstrækkelig glykæmisk kontrol op til 8 IE yderligere afhængigt af den målte glukoseværdi[5]. Dvs. sammenligningen med insulin glargin afspejler ikke fuldstændig klinisk praksis, hvor dosis af insulin glargin formentlig ville være blevet optitreret med højere doser for de af patienterne, der var langt fra de glykæmiske mål. Ligeledes ville man i daglig klinisk praksis tillægge et andet insulinbesparende præparat til insulin glargin. Dermed favoriserer studiedesignet Xultophy ift. at vise en effekt på glykæmisk kontrol. Set i det lys er det ikke overraskende, at man i de forskellige studier finder en lavere HbA1c i Xultophy-grupperne sammenlignet med de forskellige kontrolgrupper efter 26 uger.
Generelt har Xultophy en favorabel vægtprofil ift. de forskellige insulinregimer, men trods den statistiske signifikans af vægtændringerne, er de gennemsnitlige absolutte ændringer ift. udgangsvægten af mindre klinisk relevans (under 5 % ændring i vægt fra baseline)[6].

 

Opsummering af resultater fra de enkelte studier i DUAL-programmet
DUAL I studiet bestod af først et 26 ugers studie[7] (1663 patienter randomiseret til Xultophy, liraglutid eller insulin degludec) og derefter en studieforlængelse på yderligere 26 uger, hvori 1311 patienter fortsatte[8]. DUAL I var ublindet og omhandlede insulin-naive patienter med T2DM med utilstrækkelig glykæmisk kontrol ved eksisterende behandling med metformin ± pioglitazon. Studiet viste, at HbA1c var lavere efter 26 uger ved behandling med Xultophy end ved behandling med liraglutid alene (forskel i HbA1c for Xultophy vs. liraglutid = -0,64 % (svarende til ca. -7 mmol/mol)[7], og forskellen vedblev efter 52 uger[8]. Der var flere tilfælde af bekræftet hypoglykæmi (defineret som en målt plasma-glukose <3,1 mM uafhængigt af symptomer eller behov for hjælp) ved Xultophy vs. liraglutid (1,8 vs. 0,2 tilfælde/personår) men færre vs. insulin degludec (1,8 vs 2,8 tilfælde/personår), p<0,0001 for begge sammenligninger[8]. Der var tre tilfælde af alvorlig hypoglykæmi blandt patienter behandlet med Xultophy, to blandt patienter behandlet med insulin degludec og to blandt patienter behandlet med liraglutid[8]. Den gennemsnitlige vægtdifference ved behandling med Xultophy var -2,8 kg vs. insulin degludec og +2,7 kg vs. liraglutid, p<0,0001, svarende til en gennemsnitlig ændring i vægt ift. baseline på henholdsvis -3,2 % og +3,1 %[8].
Se Tabel I for opsummering af de resterende resultater for DUAL I til V.

 

Bivirkninger
De hyppigst rapporterede bivirkninger ved brug af Xultophy var hypoglykæmi og gastrointestinale bivirkninger såsom kvalme og diarré[1]. I DUAL I[7] var forekomsten af gastrointestinale bivirkninger for henholdsvis Xultophy, insulin degludec og liraglutid følgende: kvalme (10; 3,9; 22 %), diarré (10; 6,8; 16 %) og opkast (5,0; 2,4; 9,2 %)[9]. Disse bivirkninger er relateret til den aktuelle dosis af liraglutid samt hastigheden, hvormed dosis optitreres. Eftersom den samlede dosis liraglutid var lavere i Xultophy-gruppen sammenlignet med liraglutid-gruppen (gennemsnitligt 1,4 mg vs. 1,8 mg dagligt)[8] er forskellen forventelig. De gastrointestinale bivirkninger var forbigående og efter 15 uger var der ingen større forskelle behandlingsgrupperne imellem[9]. Hypoglykæmi forekom særligt hyppigt i tillæg til behandling med sulfunylurinstoffer, og reduktion i dosis af sulfunylurinstof er tilrådelig ved samtidig behandling med Xultophy[1].


Der er på nuværende tidspunkt ikke tilstrækkelig viden til at udtale sig med sikkerhed om den kardiovaskulære risikoprofil ved behandling med Xultophy. For liraglutid har man dog i LEADER-studiet
fundet, at det sammensatte endepunkt bestående af hjerterelateret dødsfald, ikke-fatalt myokardieinfarkt eller ikke fatal-apopleksi forekommer i mindre grad ved behandling med liraglutid vs. placebo blandt patienter med T2DM og høj kardiovaskulær risikoprofil: 13 % vs. 15 % svarende til en hazard ratio på 0,87 (95 % CI 0,78; 0,97)[13]. Hertil bemærkes, at den potentielt kardioprotektive effekt af liraglutid påvist i LEADER-populationen ikke nødvendigvis kan ekstrapoleres til Xultophy eftersom liraglutid blev doseret forskelligt i LEADER-studiet og DUAL-studierne.

 

Interaktioner
Samtidig behandling med andre lægemidler der påvirker glukosemetabolismen, kan medføre behov for dosisjustering af Xultophy. Dette kan eksempelvis være andre antidiabetika, beta-blokkere eller glukokortikoider. Liraglutid hæmmer ventrikeltømningen forbigående, hvilket kan have indflydelse på
absorptionen af samtidigt oralt administrerede lægemidler, men kliniske interaktionsstudier har for Xultophy ikke påvist nogen klinisk relevant forsinkelse af absorptionen[1].

 

 

 

 

Priser

 

 

Tilskud
Xultophy har generelt klausuleret tilskud til patienter med diabetes mellitus type 2, der ikke har opnået tilstrækkelig glykæmisk kontrol ved behandling med enten: Basal insulin i kombination med metformin eller en GLP-1 analog i kombination med metformin og andre orale antidiabetika.

 

Referencer
1. European Medicines Agency. Produktresumé Xultophy (dateret 12/01/2017).
2. Snorgaard O, Bo Drivsholm T, Breum L, et al. Farmakologisk behandling af type 2-diabetes – mål og algoritmer -2014.
3. Maruthur NM, Tseng E, Hutfless S, et al. Diabetes Medications as Monotherapy or Metformin-Based Combination Therapy for Type 2 Diabetes. Ann Intern Med 2016;164:740.
4. Lingvay I, Pérez Manghi F, García-Hernández P, et al. Effect of Insulin Glargine Up-titration vs Insulin Degludec/Liraglutide on Glycated Hemoglobin Levels in Patients With Uncontrolled Type 2 Diabetes: The DUAL V Randomized Clinical Trial. JAMA 2016;315:898–907.
5. Lassen B, Sandahl Christiansen J, Lauritzen T, et al. Insulinbehandling af patienter med type 2-diabetes.
6. EMA. Guideline on clinical evaluation of medicinal products used in weight control (draft). 2014. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/07/WC500170278.pdf
7. Gough SCL, Bode B, Woo V, et al. Efficacy and safety of a fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira) compared with its components given alone: results of a phase 3, open-label, randomised, 26-week, treat-to-target trial in insulin-naive patients with type 2 di. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:885–93.
8. Gough SCL, Bode BW, Woo VC, et al. One-year efficacy and safety of a fixed combination of insulin degludec and liraglutide in patients with type 2 diabetes: results of a 26-week extension to a 26-week main trial. Diabetes Obes Metab 2015;17:965–73.
9. European Medicines Agency. Xultophy European Public Assessment Report (dateret 21/11/2014).
10. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016;375:311–22.
11. Buse JB, Vilsbøll T, Thurman J, et al. Contribution of Liraglutide in the Fixed-Ratio Combination of Insulin Degludec and Liraglutide (IDegLira). Diabetes Care 2014;37:2926–33.
12. Linjawi S, Bode BW, Chaykin LB, et al. The Efficacy of IDegLira (Insulin Degludec/Liraglutide Combination) in Adults with Type 2 Diabetes Inadequately Controlled with a GLP-1 Receptor Agonist and Oral Therapy: DUAL III Randomized Clinical Trial. Diabetes Ther 2017;8:101–14.
13. Rodbard HW, Bode BW, Harris SB, et al. Safety and efficacy of insulin degludec/liraglutide (IDegLira) added to sulphonylurea alone or to sulphonylurea and metformin in insulin-naïve people with Type 2 diabetes: the DUAL IV trial. Diabet Med 2017;34:189–96.
14. Christensen MB, Snorgaard O, Jensen JB TS. Glykæmisk kontrol hos patienter med type 2-diabetes. Månedsbladet Rationel Farmakoterapi nr 1 2017. 


 

Siden sidst opdateret: 25. april 2017 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top