Xifaxan (rifaximin)

Rifaximin er et antibiotikum af gruppen af ansamyciner, hvor den vigtigste repræsentant er rifampicin, som anvendes ved TB.

Efter oral indtagelse af rifaximin absorberes det fra tarmen i ringe grad (<1 %).

Rifaximin er indiceret til behandling af voksne med rejsediaré forårsaget af ikke-invasive tarmbakterier.

Rejsediaré er i almindelighed en selvlimiterende tilstand i løbet af gennemsnitlig 4 dage.

Anbefalet dosering er 1 tablet (200 mg) hver 8. time i 3 dage. Hvis diaréen efter behandling

fortsætter, anbefales det, at personen kontakter en læge.

Rifaximin bør ikke anvendes, hvis personen ud over diaré har feber eller blodig afføring.

Rifaximin anbefales ikke til børn under 12 år.

Hvis man vil behandle den sædvanligvis selvlimiterende tilstand rejsediaré, er Xifaxan et bedre valg end ciprofloxacin, fordi stoffet stort set ikke absorberes fra tarmen. Undersøgelser tyder på ringe resistensudvikling.

Xifaxan anbefales ikke som profylakse mod rejsediaré.

Xifaxan markedsføres 21.03.2011.

12 tabletter (200 mg) koster 262,60 kr.

Der er ikke søgt om tilskud til Xifaxan.

Baggrund

Rejsediaré (travellers’ diarrhoea, (TD)) optræder hos mellem 20 % og 90 % af rejsende fra I-lande til Mellemøsten, sydlige Asien, Syd- og Centralamerika og Afrika.

Symptomerne er akut diaré ofte ledsaget af kvalme, opkastning, kolik og feber.

I de fleste tilfælde varer symptomerne 3-4 dage, men i en del tilfælde varer diaréen 2 uger.

Diaréen skyldes i mange tilfælde infektion med enterotoksigene Escherichia coli, Campylobacter jejuni, Salmonella og Shigella. Dertil rotavirus og parasitterne Giardia lamblia og Entamobae histolytica, men i op til 40 % af tilfældene er ætiologien ukendt efter mikrobiologisk undersøgelse.

Antibiotikaprofylakse giver op mod 90 % beskyttelse mod rejsediaré, og man må derfor antage, at bakterier er årsag til 80-90 % af alle tilfælde af rejsediaré (1).

Den primære behandling af rejsediaré er erstatning af tabet af elektrolytter og væske. Dertil anbefales internationalt antibiotika og obstipantia.

Mulige bivirkninger ved antibiotikabehandling er Clostridium difficile infektion, vaginal candidiasis, allergiske reaktioner og risiko for resistensudvikling.

Quinoloner fx ciprofloxacin 500 mg dgl har tidligere været førstevalg til behandling af rejsediaré, men der er opstået udbredt resistens for quinoloner, som også er behæftet med bivirkninger bl.a. fotosensibilisering, kvalme, svimmelhed, hovedpine og diaré.

Dosering

Anbefalet dosering er 1 tablet (200 mg) hver 8. time i 3 dage.

Rifaximin kan indtages med eller uden mad.

Dosisjustering for personer med lever- eller nyreinsufficiens er ikke nødvendig.

Hvis personen har tegn på komplikationer i form af feber eller blodig afføring, bør vedkommende kontakte en læge.

Trods en absorption <1 % kan rifaximin ligesom andre rifamycinderivater medføre rødfarvning af urinen. Det bør oplyses for brugere.

Pga. begrænsede erfaringer bør rifaximin ikke gives til børn under 12 år.

Der findes ingen data vedrørende brugen af rifaximin til gravide, og det vides ikke, om rifaximin udskilles i modermælk.

Der er ikke rapporteret tilfælde af overdosering.

Effekt

Rifaximins antibakterielle aktivitet skyldes inhibition af bakteriel M- RNA, som derved hæmmer proteinsyntesen. Rifaximin har effekt på grampositive og –negative bakterier og aerobe og anaerobe bakterier.

En undersøgelse fra 1997/98 af amerikanske studenter på studieophold i Mexico og internationale turister i Jamaica med TD sammenlignede effekten af rifaximin 400 mg 2 x dgl i 3 dage med ciprofloxacin 500 mg 2 x dgl i 3 dage. Undersøgelsen blev foretaget dobbeltblindt.

Tabel 1. Effekt af rifaximin og ciprofloxacin ved TD.

Der var ikke statistisk signifikant forskel på de 2 behandlinger.

Rifaximin som profylakse mod TD er beskrevet i en undersøgelse, som er publiceret i 2010.

Amerikanske studenter på ophold i Mexico blev dobbeltblindt behandlet med rifaximin 200 mg 3 x dgl eller placebo i 14 dage. Protection rate blev beregnet som (P_P-P_R)/P_P x 100. (P_P=49/102, P_R=20/99)

Tabel 2. Profylakse mod TD med rifaximin vs. placebo. Sikkerhedsgrænser (CI).

Andelen, der fik let diaré men ikke TD var ens i de 2 grupper.

Resistensudvikling

Anvendelse af antibiotika ved TD medfører risiko for resistensudvikling. 

I en undersøgelse af 456 enteropatogener isoleret fra rejsende til Mexico, Indien og Guatemala i 2006 til 2008 bestemte man følsomheden for 10 antibiotika.

Traditionelle antibiotika som ampicilin, trimetoprim-sulfametoxazol og doxycyklin viste høj grad af resistens. Førstevalgs præparater som kinoloner og axitromycin viste signifikant højere minimum inhibitory concentration (MIC) end i tidligere undersøgelser. Enterotoksigene Escherichia coli isolater fra Indien viste øget resistens for ciprofloxacin og levofloxacin sammenlignet med Centralamerika. Enteroaggregative E. coli isolater fra Centralamerika viste øget resistens for næsten alle testede antibiotika.

Der var ingen signifikant ændring af MIC for rifaximin.

Resistens mod ansamyciner skyldes flere mekanismer, bedst kendt er mutation i Rpo-genet (for M-RNA). Der skal kun én aminosyreændring (mutation) i Rpo-genet til at forårsage højresistens over for ansamyciner, dvs. der er fuldstændig krydsresistens mellem medlemmer af gruppen.

Rifaximin selekterer for resistens, som ligner rifampicin både in vitro og in vivo hos E coli herunder enterotoxigene E coli, anaerobe bakterier og stafylokokker.

Der forekommer allerede 25 % resistens over for rifaximin/ rifampicin hos enterotoxigene E coli isoleret fra personer med rejsediaré.

Rifampicin anvendes som primærbehandling af TB. Indvirkning på mykobakterier kan ikke udelukkes, da mykobakterier udskilles gennem tarmen (jf. anvendelse af ventrikelskyl til påvisning af mykobakterier ved lungetuberkulose).

Rifaximin bør derfor ikke anvendes som rejseprofylakse.

Bivirkninger

De bivirkninger, der i kliniske forsøg er observeret har hyppigst været svimmelhed, hovedpine, feber og gastrointestinale forstyrrelser, som alle kan have sammenhæng med den sygdom, som behandles og er rapporteret med samme hyppighed som hos placebobehandlede personer.

Interaktioner

Absorption af oralt indgivet rifaximin er <1 %. Derfor er muligheden for interaktion med andre lægemidler ringe.

Rifaximin inducerer CYP 3A4, men det er ikke påvist, at rifaximin har påvirket farmakokinetikken for midazolam eller orale kontraceptiva med ethinyløstradiol eller norgestimat.

Pris

Rifaximin 200 mg 3 x dgl i 3 dg	196,95 kr.
Ciprofloxacin 500 mg x 2 i 3 dg	10,50 kr.
Mindste pakke Rifaximin 12 tabl.	262,60 kr
Mindste pakke ciprofloxacin 10 tabl.	33,25 kr.

Dine patienter kan læse IRF's vurdering af Xifaxan (rifaximin) på Medicinmedfornuft.dk - du kan komme direkte til siden her

Institut for Rationel Farmakoterapi, 28. marts 2011.

Kontaktperson på IRF: Niels Christian Heebøll-Nielsen, nchn@dkma.dk, tlf. 4488 9655.

Referencer

• Larsen CS, Black FT. Rejsediare. UgeskrLaeger. 2005;167:4068-72.
• Produktresume for Xifaxan. http://www.produktresume.dk/docushare/dsweb/View/Collection-120.
• Layer P, Andresen V. Review article: rifaximin, a minimally absorbed oral antibacterial, for the treatment of travellers' diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31:1155-64.
• DuPont HL, Jiang ZD, Ericsson CD et al. Rifaximin versus ciprofloxacin for the treatment of traveler's diarrhea: a randomized, double-blind clinical trial. Clin Infect Dis. 2001;33:1807-15.
• Martinez-Sandoval F, Ericsson CD, Jiang ZD et al. Prevention of travelers' diarrhea with rifaximin in US travelers to Mexico. J Travel Med. 2010;17:111-7.
• Ouyang-Latimer J, Jafri S, VanTassel A et al. In vitro antimicrobial susceptibility of bacterial enteropathogens isolated from international travelers to Mexico, Guatemala, and India from 2006 to 2008.Antimicrob Agents Chemother. 2011;55:874-8.
• Valentin T, Leitner E, Rohn A et al. Rifaximin intake leads to emergence of rifampin-resistant staphylococci. J Infect. 2011;62:34-8.
• DuPont HL, Jiang ZD. Influence of rifaximin treatment on the susceptibility of intestinal Gram-negative flora and enterococci. Clin Microbiol Infect. 2004;10:1009-11.
• Tupin A, Gualtieri M, Roquet-Banères F et al. Resistance to rifampicin: at the crossroads between ecological, genomic and medical concerns. Int J Antimicrob Agents. 2010;35:519-23.
• Ruiz J, Mensa L, Pons MJ et al. Development of Escherichia coli rifaximin-resistant mutants: frequency of selection and stability. J Antimicrob Chemother. 2008 ;61:1016-9.
• Ouyang-Latimer J, Jafri S, VanTassel A et al. In vitro antimicrobial susceptibility of bacterial enteropathogens isolated from international travelers to Mexico, Guatemala, and India from 2006 to 2008. Antimicrob Agents Chemother. 2011 ;55:874-8.