Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Trulicity (dulaglutid)

Print

Trulicity (dulaglutid)


Ny GLP-1 analog bidrager ikke med væsentligt nyt 

 

Institut for Rationel Farmakoterapi 8. juli 2015.

 


Konklusion

GLP-1 receptor agonisten dulaglutid er indiceret som monoterapi til behandling af type 2 diabetes, når metformin ikke tåles. Det er desuden indiceret som tillæg til andre antidiabetika, inklusiv insulin, når disse, i kombination med diæt og motion, ikke giver den ønskede glykæmiske kontrol.

 

Trulicity administreres en gang ugentligt. Den forefindes i 1,5 mg og 0,75 mg dosis, hvor injektion foregår med en forfyldt og injektionsklar engangspen med skjult nål.Den reducerede dosis på 0,75 mg bliver dog først markedsført i slutningen af 2015.

 

De kliniske studier gennem 26-52 uger viser, at dulaglutid er  mindst lige så effektivt som sammenligningspræparaterne til at nedsætte HbA1c, når det blev anvendt selvstændigt eller i kombination med andre antidiabetika eller insulin. Der pågår studier på hårde endepunkter som mikro- og makrovaskulære komplikationer samt reduktion af mortalitet, men der foreligger endnu ikke data herfra.

 

De hyppigste bivirkninger er kvalme, opkastning og diarre. Tilfælde af hypoglykæmi er set med varierende frekvens, afhængigt af den øvrige diabetesbehandling. Der er observeret hyppigere svære hypoglykæmitilfælde ved kombination med såvel insulin som sulfonylurinstoffer.  Som med andre GLP-1 analoger er der mistanke om forøget risiko for akut pancreatitis.

 

Det er IRF’s samlede vurdering, at der overordnet set ikke er påvist klare kliniske fordele ved brug af dulaglutid frem for de øvrige GLP-1 analoger, som alle anses for at være ligeværdige. Der er dog en mulig effektfordel af 1,5 mg dulaglutid i forhold til exenatid.

Der er således ikke et logisk førstevalg indenfor gruppen, og valg af GLP-1 analog bør bero på en individuel vurdering af risikofaktorer, patientprofil og præferencer, praktiske forhold samt behandlingspris.

 

Trulicity blev markedsført 27. april 2015. I modsætning til de øvrige GLP-1 analoger har Trulicity ikke opnået generelt klausuleret tilskud, og der kan alene søges om enkelttilskud.

 

 

Baggrund

Dulaglutid er den fjerde i rækken af glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analoger som markedsføres i Danmark. Dulaglutid er indiceret som monoterapi til behandling af type 2 diabetes, når metformin ikke tåles. Det er desuden indiceret som tillæg til andre antidiabetika, inklusiv insulin, når disse, i kombination med diæt og motion, ikke giver den ønskede glykæmiske kontrol. (1).

 

Dulaglutid stimulerer, som andre GLP-1 analoger, insulinsekretionen, når blodglukose er forhøjet, men ikke ved normoglykæmi, hvilket begrænser risikoen for hypoglykæmi. Samtidig undertrykkes glukagonsekretionen og derved leverens glucose output. I tilfælde af hypoglykæmi bevares glukagonsekretionens redningsmekanisme. Dulaglutid forsinker ventrikeltømningen, og reducerer dermed den hastighed, hvormed måltidsrelateret glukose forekommer i kredsløbet (1).

 

Dulaglutid administreres ugentligt. Anbefalet dosis af Trulicity er 0,75 mg ugentligt som monoterapi eller 1,5 mg ugentligt som add-on terapi. Imidlertid er 0,75 mg versionen ikke tilgængelig, og vil først lanceres på et senere tidspunkt.

 

Ved add-on til sulfunylurinstoffer eller insulin analoger, bør dosisreduktion af disse overvejes grundet øget risiko for hypoglykæmi (se interaktions afsnitet).

 

Data vedrørende brug til ældre (over 75 år) er begrænsede. Her kan 0,75 mg ugentlig overvejes som startdosis. Grundet manglende data frarådes brug til patienter med nyreinsufficiens (GFR under 30 ml/min/1,73m2) og børn under 18 år.

 

Metformin vedbliver at være førstevalgs præparat til behandling af type 2 diabetes. Alle andre eksisterende antidiabetiske behandlingsalternativer er ligeværdigt rekommanderet som andet valg, da der ikke er konsistente og klinisk relevante forskelle i effekten på HbA1c eller i bivirkningsprofilerne (2).

 

I henhold til DSAMs behandlingsvejledning for type-2 diabetes bør et fald i HbA1c på mindre end 0,5 %-point efter 6 måneders behandling føre til en revurdering af præparatvalg (3).

 

 

Effekt

Seks randomiserede studier ligger til grund for registreringen af Trulicity (dulaglutid) (4-10). I alle fase III studier var det primære endepunkt reduktion i HbA1c efter 26 eller 52 uger. Der pågår studier på hårde endepunkter som mikro- og makrovaskulære komplikationer samt reduktion af mortalitet, men der foreligger endnu ikke data herfra.

 

Tabel 1: Efficacy-studier for dulaglutid som mono- eller add-on terapi.
 

 

 

 

 

 

 

 

Absolut HbA1c reduktion (%)

Absolut HbA1c reduktion (%) korrigeret for aktiv komparator

+/- CI 95 %

Absolut vægtændring

(kg)

Behandling og længde

Add on

terapi

Kompa-rator

Base-line

HbA1c

DUA 1,5 mg

DUA

0,75 mg

Komparator

DUA

1,5 mg

DUA

0,75 mg

DUA

1,5 mg

DUA

0,75 mg

Monoterapi

26 uger,

807 pts

-

MET

7,6

-0,78

-0,71

-0,56

-0,22

(-0,36 ; -0,08)

(S)

-0,15

(-0,29 ; -0,01)

(S)

-2,29

-1,37

2 stofs terapi

52 uger,

1098 pts

Met

SITA

8,1

-1,1

-0,87

-0,39

-0,71

(-0,87 ; -0,55)

(S)

-0,48

(-0,63 ; -0,31)

(S)

-3,18

-2,63

2 stofs terapi

26 uger,

599 pts

MET

LIRA

8,1

-1,42

-

-1,36

-0,06

(-0,19 ; +0,07)

(NI)

-

-2,9

-

3 stofs terapi

26 uger,

 976 pts

MET+

PIO

EX

8,1

-1,51

-1,30

-0,99

-0,52

(-0,66 ; -0,39)

(S)

-0,31

(-0,44 ; -0,18)

(S)

-1,30

0,2

3 stofs terapi

52 uger,

807 pts

MET+GLI

Insulin**

8,1

-1,08

-0,76

-0,63

-0,45

(-0,60 ; -0,29)

(S)

-0,13

(-0,29 ; 0,02)

(NI)

-1,87

-1,33

Kompleks insulin terapi

26 uger,

884 pts

Insulin*+/-MET

Insulin**

8,5

-1,64

-1,59

-1,41

-0,23

(-0,38 ; -0,07)

(S)

-0,18

(-0,33 ; -0,02)

(S)

-0,87

0,18

                       

MET: metformin, PIO: Pioglitazon, GLI: glimepirid, SITA: Sitagliptin (100 mg x1) LIRA: liraglutid (1,8 mg x1), EX: Exenatid (10 mikrgr. x2). *hurtigtvirkende insulinpræparat, **langsomtvirkende insulinpræparat. (S) = superiority vist, (NI)=Non-inferiority vist

 

Dulaglutid vurderes at være mindst lige så effektivt som sammenligningspræparaterne til at nedsætte HbA1c, når det blev anvendt selvstændigt eller i kombination med andre antidiabetika eller insulin.


I det ene forsøg med dulaglutid 3-stofs terapi, hvor der var en behandlingsarm som fik placebo i kombination med metformin og prioglitazon, var der en HbA1c reduktion for denne gruppe i størrelsesordenen 0,46 % (Standard Afvigelse (SA): 0,08). Korrigeret for denne effekt gav dulaglutid (1,5 mg) som monotarapi en gennemsnitslig reduktion på 1,05 % efter 26 uger, hvilket vurderes at være klinisk relevant ud fra en tærskelværdi på 0,5 % (3).

 

I det samme forsøg med dulaglutid, hvor vægttabet i placebobehandlingsarmen var opgjort, udgjorde det en gennemsnitlig vægtøgning på 1,24 kg (SA: 0,37) efter 26 uger. Dulaglutid 1,5 mg gav et gennemsnitligt vægttab -1,30 kg (SA: 0,29), mens dulaglutid 0,75 mg gav en vægtøgning på 0,20 kg (SA: 0,29). Der er tale om et sekundært endepunkt, og der var ikke konsistent større vægttab på 1,5 mg dulagludtid, frem for de aktive komparatorer. Der var heller ikke konsistent vægtreduktion for 0,75 mg formuleringen.

 

 

Bivirkninger

Tabel 2: Bivirkninger

 

Hyppige bivirkninger

Gastrointestinale bivirkninger

·         Kvalme

·         Opkastninger

·         Diarre

Hypoglykæmi – særligt ved kombination med:

·         Sulfonylurinstoffer

·         Insulin-præparater.

Sjældne, alvorlige bivirkninger

Pancreatitis

Svære hypoglykæmi tilfælde.

Andet

Påskyndet kardielrytme, 1. grads AV-blok.

 

 

I de safety-studier der lå til grund for godkendelsen af dulaglutid, indgik 4.006 patienter. Som for de øvrige GLP-1 analoger, er de hyppigste rapporterede bivirkninger gastroinstinale gener (hhv. 0,75 mg og 1,5 mg): kvalme (12,9 % og 21,2 %), opkastning (6,9 % og 11,5 %) og diarre (10,7 % og 13,7 %).


Symptomatisk hypoglykæmi ses med en frekvens på 5,9 – 10,9 %, når dulaglutid anvendes som monoterapi eller i kombination med metformin alenen eller metformin og pioglitazon. Ingen hypoglykæmi tilfælde blev rapporteret som alvorlige.

Ved kombination med sulfonylurinstof og metformin var frekvensen 39,0 - 40,3 %. Ved kombination med hurtigtvirkende insulin var den rapporterede frekvens 80,0 – 85,3 %. Både ved kombination med sulfunylurinstof og hurtigvirkende insulin, er rapporteret svære tilfælde af hypoglykæmi (0 – 3,4 %).

 

Et enkelt safety studie inkluderede ”placebo” behandling – dvs. behandling hvor alle patienter fik baseline-behandling med metformin og pioglitazon. Basseret på disse tal, kan de reelle lægmiddelinducerede bivirkningers frekvenser i dette studie beregnes til:


Tabel 3: Bivirkningshyppigeheder i Award-1 studiet korrigeret for placeboresponse

 

Bivirkning

DU 1,5 mg

DU 0,75 mg

EX

(n=279)

(n=280)

(n=279)

GI bivirkning

 

105 (38%)

57 (20%)

91 (33%)

 

Kvalme

70 (25%)

37 (13%)

63 (23%)

 

Opkastninger

45 (16%)

15 (5%)

28 (10%)

 

Diarre

23 (8%)

14 (5%)

8 (3%)

Symptomatisk hypoglykæmi (uanset sværhedsgrad)

24 (9%)

25 (9%)

39 (14%)

EX: Exenatid (10mikrgr. x2).

 

GLP-1 analoger er som gruppe mistænkt for at kunne inducere udvikling af akut pancreatitis, og patienterne bør informeres om de karakteristiske symptomer på denne sygdom. Der er i de kliniske udviklingsforsøg observeret akut pancreatitis med en frekvens på 0,07 % for dulaglutid sammenlignet med 0,14 % for placebo og 0,19 % for komparator med eller uden antidiabetisk baggrundsbehandling. (1).

 

Dulaglutid er forbundet med lille stigning i middel hjertefrekvens (2-4 slag pr. minut). Desuden er behandlingen forbundet med forlængelse af PR-intervallet (med 2-3 msec.). Der er også fundet en øget frekvens (1,5 – 2,4 %) af 1. grads AV-blok i forbindelse med dulaglutidbehandling.

 

 

Interaktioner

Ved samtidig behandling med dulaglutid og insulin eller ß-cellestimulerende midler, såsom SU, er der øget risiko for hypoglykæmi. Dosisreduktion og øget monitorering af insulin eller ß-cellestimulerende midler, kan derfor være nødvendig (1).
Sitagliptin kan øge bioavailability af dulaglutide med glucose-reducerende effekt til følge.


Dulaglutid forsinker ventrikeltømningen og kan potentielt forlænge absorptionen af oralt administrerede lægemidler. Om end der er observeret farmakokinetiske ændringer, er der ikke fundet årsag til dosisændringer ved samtidig behandling med: Paractamol, atorvastatin, digoxin, lisinopril, metoprolol, warfarin, orale antikonceptiva eller metformin (1).

 


Pris

I modsætning til de øvrige GLP-1 analoger har Trulicity ikke opnået generelt klausuleret tilskud, og der kan alene søges om enkelttilskud. 

 

0,75 mg formuleringen kommer først på det danske marked i slutningen af 2015. Formuleringen kan, indtil da, kun fås på udleveringstilladelse fra sundhedsstyrelsen.

 

 

Tabel 4: Prissammenligning mellem dulaglutid, lixisanatid, liraglutid og exenatid

 

Lægemiddel

Vedligeholdelsesdosis

Pris pr år

Dulaglutid

0,75 mg x 1 ugentligt

Ikke markedsført

Dulaglutid

1,5 mg x 1 ugentligt

Kr. 15.981

Lixisenatid

20 µg x 1 dagligt

Kr. 12.122

Liraglutid

1,2 mg x 1 dagligt

Kr. 12.655

Liraglutid

1,8 mg x 1 dagligt

Kr. 18.982

Exenatid

10 µg x 2 dagligt

Kr. 7.647

Exenatid

2 mg x 1 ugentligt

Kr. 13.403

 

Behandlingsprisen for GLP-1 analoger er væsentligt dyrere end andre andet valgs antidiabetika.

 

Priser pr. 08.06.2015 - 21.06.2015. Priserne kan skifte hver 14. dag. Aktuelle priser fremgår af www.medicinpriser.dk.

 

 

Produktresumé
Produktresuméet for Trulicity kan findes her.

 
Kontakt IRF
Ved spørgsmål eller kommentarer til præparat anmeldelsen kan IRF kontaktes på irf@sst.dk.

 

 

Referencer

  1. European Public Assessment Report (EPAR) for Trulicity, European Medicines Agency, 2015 (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002825/WC500179470.pdf)
  2. Den Nationale Rekommandationsliste, IRF, baggrundsnotat for A10B: Andre antidiabetika (http://www.irf.dk/dk/rekommandationsliste/baggrundsnotater/fordoejelse_og_stofskifte/atc-gruppe_a10b_%96_andre_antidiabetika.htm). 2011.
  3. Type 2-diabetes – et metabolisk syndrom. Behandlingsvejledning fra Dansk Selskab for Almen Medicin, 2012.
  4. Umpierrez G, Tofé Povedano S, Pérez Manghi F, Shurzinske L, Pechtner V.Efficacy and safety of dulaglutide monotherapy versus metformin in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-3).Diabetes Care. 2014 Aug;37(8):2168-76
  5. Weinstock RS, Guerci B, Umpierrez G, Nauck MA, Skrivanek Z, Milicevic Z.Safety and efficacy of once-weekly dulaglutide versus sitagliptin after 2 years in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-5): a randomized, phase III study. Diabetes Obes Metab. 2015 Apr 23.
  6. Nauck M, Weinstock RS, Umpierrez GE, Guerci B, Skrivanek Z, Milicevic Z. Efficacy and safety of dulaglutide versus sitagliptin after 52 weeks in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-5). Diabetes Care. 2014 Aug;37(8):2149-58. Erratum in: Diabetes Care. 2015 Mar;38(3):538.
  7. Dungan KM, Povedano ST, Forst T, González JG, Atisso C, Sealls W, Fahrbach JL. Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-6): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority trial. Lancet. 2014 Oct 11;384(9951):1349-57. Erratum in: Lancet. 2014 Oct 11:384(9951):1348.
  8. Wysham C, Blevins T, Arakaki R, Colon G, Garcia P, Atisso C, Kuhstoss D, Lakshmanan M. Efficacy and safety of dulaglutide added onto pioglitazone and metformin versus exenatide in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-1). Diabetes Care. 2014 Aug;37(8):2159-67.
  9. Blonde L, Jendle J, Gross J, Woo V, Jiang H, Fahrbach JL, Milicevic Z.Once-weekly dulaglutide versus bedtime insulin glargine, both in combination with prandial insulin lispro, in patients with type 2 diabetes (AWARD-4): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority study. Lancet. 2015 May 23;385(9982):2057-66.
  10. Giorgino F, Benroubi M, Sun JH, Zimmermann AG, Pechtner V. Efficacy and Safety of Once-Weekly Dulaglutide Versus Insulin Glargine in Patients With Type 2 Diabetes on Metformin and Glimepiride (AWARD-2). Diabetes Care. 2015 Jun 18. pii: dc141625. [Epub ahead of print]
  11. IRF Præparatanmeldelse - Lyxumia (lixisenatid). http://www.irf.dk/dk/anmeldelser/praeparatanmeldelser/arkiv/lyxumia_lixisenatid.htm. 17. Maj 2013.

 


Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 13. juli 2015 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top