Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Spiolto Respimat® (tiotropium/olodaterol)

Print

Spiolto Respimat® (tiotropium/olodaterol)


Institut for Rationel Farmakoterapi, 18. december 2015.

 

Konklusion
Spiolto Respimat® (tiotropium/olodaterol) kombinerer en langtidsvirkende muskarinreceptorantagonist (LAMA) med en langtidsvirkende beta2-agonist (LABA) og er indiceret til bronkodilaterende vedligeholdelsesbehandling til lindring af symptomer hos voksne patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL). Både LAMA-komponenten, tiotropium (Spiriva®), og LABA komponenten, olodaterol (Striverdi®), har hver især samme indikation som Spiolto Respimat®.

Trods statistiske signifikante forskelle i flere patientrelevante effektmål (fx livskvalitet) til fordel for Spiolto Respimat® i forhold til enkeltkomponenterne vurderes effekten at være af begrænset klinisk betydning for patienter, som ikke er sat i relevant symptomlindrende farmakologisk behandling. For patienter, som ikke kan opnå en tilfredsstillende behandling med enten olodaterol eller tiotropium alene, kan skift til Spiolto Respimat® være relevant.

Det er IRF’s samlede vurdering, at når der er indikation for kombinationsbehandling hos voksne patienter med KOL, har Spiolto Respimat® ikke væsentlige terapeutiske fordele i forhold til andre LABA/LAMA-kombinationspræparater. Derudover findes der på nuværende tidspunkt billigere alternativer ved at behandle med en kombination af LAMA og LABA i individuelle inhalatorer (Tabel 2). IRF vurderer, at der er tale om klasseeffekter inden for LAMA- og LABA-grupperne, hvorfor patienter med KOL altid bør behandles med billigste lægemiddelanaloger i det billigste inhalationsdevice.

Spiolto Respimat® blev markedsført 17. august 2015, og der ydes på nuværende tidspunkt generelt tilskud.


Baggrund
Spiolto Respimat® er det fjerde godkendte lægemiddel i gruppen, som kombinerer en langtidsvirkende muskarinreceptorantagonist (LAMA) og en langtidsvirkende beta2-agonist (LABA) i samme inhalationsdevice. Den godkendte indikationen for Spiolto Respimat® er vedligeholdelsesbehandling til lindring af symptomer hos voksne patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), og den anbefalede dosis er to pust en gang dagligt (1). 

Både LAMA-komponenten, tiotropium (Spiriva®), og LABA-komponenten, olodaterol (Striverdi®), har hver især samme indikation som Spiolto Respimat®. Andre lignende kombinationspræparater er Duaklir Genuair®, Ultibro Breezehaler® og Anoro Ellipta®, som IRF ikke mener bør være førstevalgsbehandlinger af patienter med KOL (2).

Den primære behandling ved KOL er rygestop. Lungerehabilitering vil også være relevant hos et flertal af patienterne (3-6). Medicinsk behandling af KOL er symptomatisk. Forceret ekspiratorisk volumen i det første sekund (FEV1) har tidligere alene været anvendt til vurdering af sværhedsgraden af KOL, men i den seneste tid har man fundet frem til, at sygdomsforløbet hos patienter med KOL ikke alene kan baseres på lungefunktionen, hvorfor stadieinddelingen nu er blevet mere nuanceret. Denne nye stadieinddeling, som er introduceret ved Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), tager udgangspunkt i sværhedsgraden af luftvejsobstruktionen bedømt ved FEV1, graden af symptomer (vurderet ved Modificeret form af dyspnøskalaen af Medical Recearch Council [mMRC] og KOL assessment test [CAT]) samt antallet af eksacerbationer i det foregående år. Patienter med KOL vil herefter kunne inddeles i stadie A, B, C eller D (7).

Det er veldokumenteret, at LABA eller LAMA bør anbefales som førstevalgsvedligeholdelsesbehandling ved KOL i GOLD stadie B og C samt i kombination ved GOLD D (8). Yderligere vil en kombination af LABA og LAMA være relevant intensivering af behandlingen af KOL, når LABA eller LAMA alene i højest mulige dosis findes klinisk utilstrækkeligt (6,8). Det er vigtigt at være opmærksom på, at de færreste patienter med KOL vil blive symptomfri trods maksimal farmakologisk behandling.

Kombinationsbehandling i samme inhalationsdevice kan potentielt forbedre patientens adhærens. Dette er imidlertid ikke systematisk undersøgt for Spiolto Respimat®, og der foreligger således ikke dokumentation for at tillægge dette væsentlig værdi.

Det er IRF’s generelle anbefaling, at patienter med KOL som udgangspunkt bør behandles i henhold til deres GOLD-gruppe med det billigste inhalatorsystem i lavest mulige maksimalt symptomlindrende dosis, da der ikke er klinisk relevant forskel på effekten inden for samme stofgruppe i forskellige inhalatorer eller brug af flere lægemidler i enkeltstofinhalatorer versus kombinationsinhalator (9).


Effekt
Den vurderede effekt af Spiolto Respimat®, ved ansøgningen om markedsføringstilladelse, bygger hovedsageligt på to identiske 52-ugers fase-III-studier, hvor i alt 5.162 randomiserede patienter med GOLD stadie 2-4 blev undersøgt (TONADO studierne 10,11). Spiolto Respimat® er i disse studier vurderet i forhold til enkeltstofferen alene (tiotropium og olodaterol), hvor i alt 1.029 patienter har modtaget Spiolto Respimat® i den godkendte dosering (2 pust af 2,5/2,5 µg én gang dagligt). I studierne var det tilladt, at forsøgspersonerne var i fast behandling med inhalationssteroid. Eftersom enkeltstofferne alene (Spirivat® og Striverdi®) betragtes som standardbehandling, blev der af etiske årsager ikke medtaget placeboarme i studierne (10), hvorfor der i denne anmeldelse ikke er lagt vægt på resultaterne fra de kortere (op til 12 uger) placebokontrolleret studier af Spiolto Respimat®. Relevante endepunkter er lungefunktion, dyspnø, livskvalitet samt eksacerbationshyppighed (6). Følgende tærskelværdier anvendes ved vurderingen af klinisk relevans: lungefunktionen (∆FEV1 > 100 mL), patientrapporteret dyspnø (TDI ≥ 1 enhed) samt livskvalitet (SGRQ ≥ 4 enheder) (6).

De primære effektmål i studierne var forbedring i lungefunktion og livskvalitet målt som henholdsvis gennemsnitlig ændring i FEV1 fra behandlingsstart til uge 24 enten 0-3 time post dosis eller som dalværdi efter 24 timer, samt St. George Respiratory Questionnaire (SGRQ)(11). Dyspnø og eksacerbationshyppighed var medtaget som sekundære effektmål vurderet ud fra henholdsvis Transistion Dyspnoea Index (TDI) samt eksacerbationsraten for moderat til svære eksacerbationer, som krævede behandling med antibiotika eller kortikosteroider, eller resulterede i hospitalsindlæggelser (10). Dog var TONADO-studierne ikke direkte designet til at vurdere virkningen på eksacerbationer (11). 

Der er udført et 6-ugers sammenlignende overkrydsningsstudie af Spiolto Respimat® mod ICS/LABA-kombinationen fluticason/salmeterol, som til dato kun er offentliggjort i et konferenceabstract (12) og derfor ikke medtaget i denne anmeldelse. Vurderingen af Spiolto Respimat® er begrænset af, at der på nuværende tidspunkt ikke foreligger sammenligningsstudier med Spiolto Respimat® og andre LABA/LAMA-kombinationer. Det er derfor kun muligt at vurdere den additive effekt af Spiolto Respimat® i forhold til monokomponenten og derfor kun indirekte med de øvrige LABA/LAMA-kombinationspræparater samt kombinationsbehandling med en LABA og en LAMA i to separate inhalationsdevices.

   


Spiolto Respimat® gav en gennemsnitlig klinisk relevant forbedring af lungefunktionen målt som ΔFEV1 0-3 timer post dosis sammenlignet med enkeltkomponenterne (Tabel 1).

Sammenlignet med enkeltkomponenterne alene opnåede Spiolto Respimat® statistisk signifikant flere patienter med en klinisk relevant forbedring i livskvalitet (SGRQ ≥ 4) (Tabel 1). Andelen af patienterne var 45% for olodaterol, 49% for tiotropium og 58% for Spiolto Respimat®, hvilket svarer til 13 flere patienter pr. 100 patienter (95% konfidensinterval: 8 til 17) og en NNT på 8 sammenlignet med olodaterol og sammenlignet med tiotropium 9 flere (4 til 13) og en NNT på 11.

I forhold til olodaterol alene opnåede Spiolto Respimat® statistisk signifikant flere patienter med en klinisk relevant forbedring i dyspnø (TDI ≥ 1) (Tabel 1). Andelen af patienterne var 48% for olodaterol og 55% for Spiolto Respimat®, hvilket svarer til 7 flere patienter pr. 100 patienter (95% konfidensinterval: 2 til 11) og en NNT på 15. Sammenlignet med tiotropium, hvor 51% af patienterne opnåede en klinisk relevant effekt, var forskellen ikke statistisk signifikant, som i absolutte tal svarer til 4 flere pr. 100 patienter (95% konfidensinterval: 0 til 9) og en NNT på 23.

Sammenlignet med olodaterol gav Spiolto Respimat® statistisk signifikant færre moderat til svære eksacerbationer pr. patient-år (Tabel 1), andelen af patienterne med mindst én moderat/svær eksacerbation var 32% for olodaterol og 28% for kombinationen, hvilket svarer til 4 færre patienter med eksacerbationer pr. 100 patienter (fra 8 færre til 0) og en NNT på 24. Sammenlignet med tiotropium gav Spiolto Respimat® ikke færre moderat til svære eksacerbationer pr. patient-år (Tabel 1), andelen af patienterne med mindst én moderat/svær eksacerbation var 29% for tiotropium, hvilket svarer til 1 færre patienter med eksacerbationer pr. 100 patienter (fra 5 færre til 3 flere) og en NNT på 91.

Trods Spiolto Respimat® ofte var statistisk signifikant mere effektiv end enkeltkomponenterne vurderes effekten at være af begrænset klinisk betydning for patienter, som ikke er sat i relevant forebyggende farmakologisk behandling. Derimod vurderes det, at for patienter, som ikke kan opnå en tilfredsstillende behandling på enten olodaterol eller tiotropium alene, kan det være relevant at skifte disse til Spiolto Respimat®, da patientpræference og fortrolighed med inhalationsdevice vægtes højt. Dog er det ikke entydigt vist, at Spiolto Respimat® giver en relevant forbedring i forhold til tiotropium, eftersom at kun livskvalitetsanalysen viste en statistisk signifikant forskel.
I forhold til at anvende Spiolto Respimat® som intensiverende behandling skal det nævnes, at ingen af studierne har været afgrænset til kun at undersøge patienter, som forud for behandling med Spiolto Respimat® ikke har opnået en tilfredsstillende behandling på enten en LAMA eller LABA alene. Omkring 1/3 af patienterne var ved baseline behandlet med en LAMA og ca. halvdelen med en LABA. Det er således uvist, om de effektstørrelser, der her er præsenteret, er direkte overførbare til patienter, som ikke kan behandles tilfredsstillende med en LAMA eller LABA alene. Yderligere er det muligt at opnå en billigere behandling ved at kombinere billigste LAMA og billigste LABA i separate inhalationsdevices (Tabel 2).

 

Bivirkninger
Da Spiolto Respimat® indeholder velkendte lægemidler, anses bivirkningsprofilen for Spiolto Respimat® som velbeskrevet. Sikkerhedsprofilen er generelt karakteriseret ved typiske antikolinerge (fx mundtørhed) og beta-adrenerge (fx palpitationer, takykardi og hypertension) symptomer relateret til de individuelle komponenter i kombinationen (1).

Begge komponenter har kendte virkninger på det kardiovaskulære system og skal derfor anvendes med forsigtighed hos patienter med kardiovaskulære lidelser. Der blev ikke blev fundet en forøget risiko for kardiovaskulære bivirkninger af Spiolto Respimat® sammenlignet med enkeltkomponenterne. I den forbindelse er det relevant at nævne, at patienter med høj risiko for kardiovaskulære lidelser som fx takykardi (>100 slag pr. min.), myokardieinfarkt eller hjertesvigt inden for det seneste år samt patienter med ustabil eller livstruende arytmi var ekskluderet fra de kliniske studier (10).

I gennemsnit er 1.302 KOL-patienter blevet eksponeret for Spiolto Respimat® i den godkendte dosis (5/5 μg) i 5 randomiserede studier med behandlingsperioder fra 4 til 52 uger (1). Der blev fundet en tendens til en højere incidens af alvorlige pneumonier med Spiolto Respimat® (1,7%) sammenlignet med tiotropium (0,9%), men ikke med olodaterol (1,4%) (10). Ud fra de kliniske godkendelsesstudier af Spiolto Respimat® synes der ikke at være evidens for en additiv effekt mht. bivirkninger, når de to enkeltstoffer er kombineret i samme inhalator (10).

Se desuden produktresumeet for Spiolto Respimat® link (1).

 

Interaktioner (udvalgte)
Samtidig brug af beta-blokkere kan svække eller modvirke virkningen af Spiolto Respimat®. Samtidig hypokaliæmisk behandling med methylxanthin-derivater (fx Trental®), steroider eller ikke-kaliumbesparende diuretika (fx Furix®) kan potensere muligheden for hypokaliæmisk virkning af beta2-adrenerge agonister og skal derfor anvendes med forsigtighed.


Pris

Produktresumé
Produktresuméet for Spiolto Respimat® findes her

 

Kontakt
Ved spørgsmål eller kommentarer til anmeldelsen kan IRF kontaktes på: irf@sst.dk

 

Referencer
1. Produktresume for for Spiolto Respimat®. Lægemiddelstyrelsen 2015. http://www.produktresume.dk/docushare/dsweb/Get/Document-33926/Spiolto+Respimat%2C+inhalationsv%C3%A6ske%2C+opl%C3%B8sning+2%2C5_2%2C5+mikrogram.docx
2. Præparatanmeldelser Duaklir Genuair, Ultibro Breezhaler og Anoro. IRF. 2014 og 2015. www.irf.dk
3. Danske KOL-Guidelines. Dansk Lungemedicinsk Selskab. http://www.lungemedicin.dk/fagligt/101-dansk-kol-retningslinje-2012/file.html
4. National Institute for Clinical Excellence (NICE): Chronic obstructive pulmonary disease (COPD): management of chronic obstructive pulmonary disease in primary and secondary care. 2010. http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/13029/49399/49399.pdf
5. National klinisk retningslinje: Rehabilitering af KOL-patienter. Sundhedsstyrelsen 2014. https://sundhedsstyrelsen.dk/da/udgivelser/2014/~/media/C0B92E9C3BEA4B28A3294D70288EC535.ashx
6. Rationel Farmakoterapi, nr. 9, november 2014. IRF. http://www.irf.dk/download/rationefarm9_2014.pdf
7. From the Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2015. Available from: http://www.goldcopd.org/
8. Baggrundsnotat for medicinsk behandling af patienter med KOL. Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin (RADS) 2015. http://www.regioner.dk/~/media/Mediebibliotek_2011/SUNDHED/Medicin/R%C3%A5det%20for%20Anvendelse%20af%20Dyr%20Sygehusmedicin/KOL%20Baggrundsnotat%20inkl%20bilag%20juni%202015.ashx
9. Godt nyt for patienter med obstruktive lungelidelser, IRF, 2013. http://www.irf.dk/dk/aendrede_retningslinjer/godt_nyt_til_patienter_med_obstruktive_lungelidelser.htm
10. Public Assessment Report. Scientific discussion. Spiolto Respimat 2.5 microgram/2.5 microgram, inhalation solution (tiotropium and olodaterol) NL/H/3157/001/DC 2015. http://db.cbg-meb.nl/Pars/h115528.pdf
11. Tiotropium and olodaterol fixed-dose combination versus mono-components in COPD (GOLD 2-4). Buhl R, et al. Eur Respir J. 2015 Apr;45(4):969-79.
12. ENERGITO: Efficacy and safety of once-daily combined tiotropium + olodaterol versus twice-daily combined fluticasone propionate + salmeterol. Beeh KM, et al. 2015. http://www.ers-education.org/Media/Media.aspx?idMedia=280460

 


 

Siden sidst opdateret: 18. december 2015 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top