Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Saxenda (liraglutid)

Print

Saxenda (liraglutid)


Konklusion
Saxenda er indiceret til behandling af overvægt hos personer med BMI >30 eller BMI mellem 27 og 30 med mindst én vægtrelateret komplikation, i tillæg til kaloriefattig diæt og fysisk aktivitet. Saxenda indeholder liraglutid, en langtidsvirkende glukagonlignende peptid-1 (GLP-1-analog), og administreres subkutant én gang dagligt. Dosis optitreres over fire uger til en vedligeholdelsesdosis på 3 mg liraglutid dagligt. 

 

Den præcise virkningsmekanisme for Saxenda ved vægtreduktion er ikke fuldstændig bestemt, men det vides, at liraglutid sænker ventrikeltømningen samt tarmmotilitet og sandsynligvis har en direkte effekt på GLP-1-receptorer i forskellige hjerneområder, der er involveret i regulering af sult- og mæthedsfornemmelsen.  Derudover stimulerer liraglutid insulinsekretionen og sænker de postprandiale glukagonniveauer.

 

Effekten af Saxenda er dokumenteret på baggrund af fem placebo-kontrollerede kliniske studier med mere end 5.800 overvægtige eller svært overvægtige personer. Udover den farmakologiske intervention fulgte deltagerne en diæt med et kalorieunderskud på 500 kcal dagligt og blev opfordret til at være fysisk aktive. Samlet resulterede behandling med Saxenda i en estimeret vægtreduktion på 7,5%, mens behandling med placebo resulterede i vægtreduktion på 2,3%, dvs. et placebo-korrigeret vægttab på 5,2%. Vægttabet var statistisk signifikant større hos kvinder end mænd, hvilket er i overensstemmelse med en lavere clearance af liraglutid hos kvinder i forhold mænd. Behandling med Saxenda gav et fortsat fald i vægt i løbet af de første 40 ugers behandling, hvorefter vægttabet lå stabilt. Der er ikke publiceret effektdata vedrørende  Saxenda udover en periode på 2 år. Effekten af Saxenda forventes kun at være til stede i den periode, lægemidlet indtages.

 

De mest almindelige bivirkninger ved behandling med Saxenda er gastrointestinale. Liraglutid øger pulsfrekvensen, hvilket muligvis skyldes en aktivering af GLP-1-receptorer på hjertets pacemakerceller. Desuden er der fortsat usikkerhed omkring en mulig forbindelse mellem behandling med GLP-1-analoger og pancreatitis samt medullære thyroidea carcinomer.

IRF vurderer, at Saxenda ikke aktuelt har en plads i behandlingen af fedme og overvægt, dette i lyset af den relativt lille procentvise vægtreduktion, den høje forekomst af gastrointestinale bivirkninger samt den betydelige behandlingspris. Der er på nuværende tidspunkt ikke viden om Saxendas effekt på hårde endepunkter såsom dødelighed.

Saxenda blev lanceret den 17. august 2015, og der kan på nuværende tidspunkt søges enkelttilskud.


Baggrund
Forekomsten af overvægt i Danmark er steget betydeligt igennem de sidste årtier og omkring 47% af den voksne befolkning er overvægtige (BMI >25), og heraf er omkring 14% svært overvægtige (BMI>30) (1).
Overvægt er en multifaktoriel tilstand, hvor både metaboliske, psykologiske, genetiske samt miljømæssige faktorer er af betydning for udviklingen af tilstanden, og det er vanskeligt at kvantificere de enkelte faktorer. Overvægt er forbundet med betydelige kliniske komplikationer, hvilket bl.a. ses ved en markant overhyppighed af type-2-diabetes, hypertension og aterosklerose med myokardie- og hjerneinfarkter, galdesten, søvnapnø samt visse cancerformer. Desuden er overvægt for kvinder forbundet med polycystisk ovariesyndrom med dertilhørende fertilitetsproblemer. Overvægt er tillige forbundet med et reduceret selvværd og social stigma samt en fordoblet dødelighed for personer med BMI >40 i forhold til normalvægtige personer (2).

 

Moderate vægttab op til 10% forbedrer glykæmisk kontrol, reducerer blodtryk og kolesterolniveauer samt søvnapnø. Langtidseffekten ved et vægttab >2 år er ringe dokumenteret, da det er vanskeligt at opretholde et vægttab over en længere periode, og det er endnu uklart, hvorvidt forsættelige vægttab har en effekt på dødeligheden. Generelt er overvægt at betragte som en kronisk tilstand (2-5).

Mave-tarmkanalen producerer flere peptidhormoner involveret i reguleringen af fødeindtaget. Nogle, såsom cholesystokinin, GLP-1, polypeptid YY og oxyntomodulin, nedsætter fødeindtaget, mens ghrelin øger fødeindtaget (6).


GLP-1 udskilles, ligesom gastrisk inhibitorisk polypeptid (GIP), i cirkulationen efter et måltid og medfører insulinfrigivelse. Aktivering af GLP-1-receptoren hæmmer sekretionen af glukagon, stimulerer insulinsekretionen og glukoneogenesen, sænker ventrikeltømningen samt tarmmotiliteten (7-9).
Liraglutid er en acetyleret, human GLP-1-analog med 97% aminosyresekvens homologi til det endogene, humane GLP-1. Liraglutid har en halveringstid på 13 timer i kontrast til GLP-1’s halveringstid på 1-2 min. Den præcise virkningsmekanisme for liraglutid ved vægtreduktion er uklar, men udover de oven for beskrevne effekter, er det i dyrestudier vist, at perifer administration af liraglutid fører til specifik aktivering af hjerneområder involveret i appetitreguleringen såsom hypothalamus (8,10).

 

Udover Saxenda er orlistat (Xenical) og amfepramon (Regenon) godkendt til behandling af overvægt.
Amfepramon nedsætter ligesom liraglutid appetitten, mens orlistat begrænser fedtoptagelsen i tarmen med 30% gennem en hæmning af mave-tarmkanalens lipaser (11). Amfepramon er alene godkendt til korttidsbehandling op til 3 måneder, hvor det placebofratrukne vægttab er 3-6 kg. Det placebofratrukne vægttab efter 1 års behandling med orlistat (120 mg x 3 daglig) er 3%. Det er vist, at orlistat ved 4 års behandling giver et vægttab på 2,8 kg, hvilket reducerede udviklingen af type-2-diabetes samt forbedrede den glykæmiske kontrol i patienter med diabetes i forhold til placebo (11,12).

Liraglutid er også godkendt og markedsført i Europa som Victoza til behandling af type 2 diabetes i lavere doser (op til 1,8 mg/dag).


Effekt
Der er udført omkring 70 kliniske studier med liraglutid. Kun effektstudierne, der er lavet i relation til vægtkontrol og ligger til grund for den europæiske godkendelse, vil blive omtalt her. Disse omfatter et fase-2-forsøg samt fire fase-3-forsøg, der alle er randomiserede, dobbelt-blindede og placebokontrollerede. Studierne er udført hos personer over 18 år med svær overvægtig (BMI>30) eller personer med overvægt (BMI >27) og ko-morbiditet. Eksklusionskriterierne omfattede personer, hvor overvægt var et sekundært sygdomsfænomen såsom endokrinologiske sygdomme (fx Cushing’s syndrom), behandling med vægtøgende lægemidler (fx insulin, antipsykotika m.fl.).


Studiedesignet bestod af et screeningsbesøg, derefter en 2 ugers enkeltblindet placebo-indkøringsfase for at opnå fortrolighed med selvadministrationen (18), samt en 4 ugers dosistitreringsperiode og en efterfølgende konstant dosisperiode af varierende længde (se tabel 1).
Deltagerne i studierne blev instrueret i at følge en lavkalorieholdig diæt med et 500 kcal underskud dagligt samt vedligeholde eller øge fysisk aktivitet.


Fælles for studierne, på nær studie #3970 (se tabel 1) var, at ændring i vægt i forhold til baseline sammenlignet med placebo var et primært effektmål. Herudover var også andelen af personer med henholdsvis >5% og >10% vægtreduktion i forhold til baseline primære effektmål for en del af studierne (se tabel 1). Desuden indeholdt studierne en række sekundære effektmål relateret til kardio-vaskulære risikofaktorer samt glykæmisk kontrol, hvilke ikke vil blive omtalt nærmere her.

 

I alle studierne viste liraglutid superior effekt i forhold til placebo på de primære effektmål, og behandlingen førte til et lavere kalorieindtag på 140 kcal per måltid (10).
Vægttabet var signifikant større hos kvinder end mænd, hvilket er i overensstemmelse med en 24% lavere clearance af liraglutid hos kvinder i forhold mænd. Det procentvise vægttab var numerisk men non-signifikant højere hos personer med større BMI (BMI >40 versus BMI <40 [10,14]). Desuden medførte liraglutid primært en reduktion af kropsfedtmassen og i relativt højere omfang visceralt fedt frem for subkutant fedt (10,15).

 

Udviklingen i vægttabet er ens over de kliniske effekt studier, og der var således et fortsat vægttab i løbet af de første 40 uger, hvorefter vægttabet nåede et plateau. Analysen af de poolede data for 56 ugers behandling viste et gennemsnitligt vægttab på 7,5% (7,8kg) med Saxenda og et vægttab på 2,3% (2,5kg) med placebo, dvs. et placebofratrukket vægttab på 5,2% (10).


Ifølge det europæiske lægemiddelagentur (EMA) er behandlingsmålet ved behandling af fedme at undgå co-morbiditeter samt mortalitet. Ved vægttab på mindst 5 til 10% af startvægten er der observeret relevante reduktioner i bestemte risikofaktorer associeret til overvægt. Ifølge vejledningen for udviklingen af appetitregulerende lægemidler, kan lægemidler, der giver et vægttab på mindst 10%, og som er mindst 5% større end med placebo, godkendes (16). Effekten for Saxenda ligger således på grænsen for det, der betragtes som minimalt klinisk relevant. De poolede 56-ugers studier viste en sandsynlighed på 30,5% for at opnå et 10%-vægttab for Saxenda versus 8,4% for placebo (10), hvilket svarer til en number needed to treat (NNT) på 5.


Behandling med liraglutid medførte, at omkring 2/3 flere kunne vedligeholde et 5% vægttab over en 1-årig periode i forhold til placebo (19).

Da kvalme og opkast er almindelige bivirkninger er det påpeget, at de observerede vægttab kan være drevet af disse bivirkninger (17). Der var et signifikant større vægttab for personer, der modtog liraglutid 3,0 mg, og havde kvalme og/eller opkast i forhold til personer uden disse bivirkninger efter et års behandling (10,0 kg versus 7,1 kg, p = 0,02). Vægttabet hos personer uden kvalme og/eller opkast var 4,2 kg større end med placebo (p = 0,0001) (15).

 

I forhold til den aktive komparator, orlistat, viste liraglutid superior effekt. Der var således et signifikant større vægttab med liraglutid 2,4/3,0 mg (poolede grupper) versus orlistat (18). Det placebofratrukne vægttab på 1,4 kg for orlistat er meget lille i forhold til de øvrige randomiserede studier om behandling af overvægt med orlistat hos non-diabetikere og er kun halvt så stort som det, der er beskrevet i en metaanalyse (12). Dette kan muligvis skyldes, at orlistat blev givet ublindet i studierne med liraglutid (12).

Udover de primære effektmål forbedrede liraglutid overvægtsrelaterede risikofaktorer, taljemål, blodtryk, forekomsten af prædia

betes samt livskvalitetsparametre (14, 15).

Personer med type-2-diabetes opnåede større vægtrelaterede gevinster, men også parametre for bedre glykæmisk kontrol, med 3,0 mg liraglutid (Saxenda) versus 1,8 mg liraglutid (Victoza). Der er imidlertid ingen studier, der har undersøgt skift fra Victoza til Saxenda. Det anbefales således, at patienter med type-2-diabetes, hvor dette er den største kliniske bekymring anvender Victoza, mens patienter med type-2-diabetes, hvor vægtkontrol er den største kliniske bekymring, anvender Saxenda (10).


Ifølge produktresuméet bør Saxenda seponeres efter 12 ugers behandling med 3,0 mg liraglutid dagligt, såfremt patienten ikke har tabt mindst 5% af initial vægten. For personer, der efter 12 uger, har tabt mindst 5% af initialvægten, er det forventede vægttab efter et år på 11,2%.


Kontraindikationer
Overfølsomhed over for liraglutid eller over for øvrige indholdsstoffer.

Interaktioner
Dosisnedjustering bør overvejes ved samtidig behandling med sulfonylurinstoffer for at undgå hypoglykæmi. Samtidig behandling med liraglutid og insulin er ikke undersøgt. Saxenda bør ikke anvendes i kombination med øvrige GLP-1-receptoragonister hos patienter med type-2-diabetes.


Bivirkninger
Bivirkningerne forbundet med behandling af liraglutid er undersøgt i kliniske studier for både Saxenda og Victoza (se tabel 2).

 


Forekomsten af mild hypoglykæmi, dvs. uden behov for assistance, var lav for personer uden type-2-diabetes mellitus (1,6% liraglutid 3 mg versus 1,1% for placebo). Forekomsten var højere for patienter med type-2-diabetes mellitus (43,6% liraglutid 3 mg versus 27,3% for placebo), og relateret til samtidig behandling med sulfonylurinstoffer, idet forekomsten var lavere uden samtidig behandling med disse (15,7% liraglutid 3 mg versus 7,6% for placebo).  Svær hypoglykæmi, dvs. behov for assistance, forekom alene i patienter med type-2-diabetes og kun ved samtidig behandling med sulfonylurinstoffer (0,7% for liraglutid 3 mg).

 

Akut nyresvigt samt nyrefunktionsnedsættelse er tidligere rapporteret for GLP-1-receptorantagonister, hvilket er relateret til dehydrering i forbindelse med gastrointestinale bivirkninger.

Saxenda giver, i lighed med øvrige GLP-1-receptoragonister, forhøjet pulsfrekvens (7). Den største forøgelse ses efter omkring 6 ugers behandling, hvor liraglutid-behandlede har en gennemsnitslig forhøjet pulsfrekvens på 4,5 slag per minut versus 1,1 slag per minut for placebo-behandlede. Mekanismen bag dette er forsat ukendt, men skyldes muligvis en aktivering af GLP-1-receptorer på hjertets pacemakerceller (10). I øjeblikket undersøges den kardiovaskulære sikkerhed ved liraglutid 1,8 mg i Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results - A Long Term Evaluation (LEADER®) studiet.
 
Hvorvidt behandling med liraglutid øger forekomsten af pancreatitis samt medullære thyroidea carcionomer undersøges i øjeblikket.

 

Pris
Udover liraglutid er orlistat og amfepramon godkendt til behandling af overvægt.

 

Produktresumé
Produktresuméet for Saxenda findes her


Kontakt
Ved spørgsmål eller kommentarer til anmeldelsen kan IRF kontakes på: irf@sst.dk.


Referencer
1. Christensen AI, Davidsen M, Ekholm M, Pedersen PV, Juel K. Danskernes Sundhed - Den Nationale Sundhedsprofil 2013. København: Sundhedsstyrelsen; 2014.
2.  Kopelman PG. Obesity as a medical problem. Nature 2000 Apr 6;404(6778):635-643.
3. Health benefits and risks of weight loss. Obesity preventing and managing the global epidemic report of a WHO consultation. WHO technical report series 0512-3054 Geneva: World Health Organization; 2000. p. xii, 253.
4. Douketis JD, Macie C, Thabane L, Williamson DF. Systematic review of long-term weight loss studies in obese adults: clinical significance and applicability to clinical practice. Int J Obes (Lond) 2005 Oct;29(10):1153-1167.
5.  Yanovski SZ, Yanovski JA. Long-term drug treatment for obesity: a systematic and clinical review. JAMA 2014 Jan 1;311(1):74-86.
6. Cummings DE, Overduin J. Gastrointestinal regulation of food intake. J Clin Invest 2007 Jan;117(1):13-23.
7. Robinson LE, Holt TA, Rees K, Randeva HS, O'Hare JP. Effects of exenatide and liraglutide on heart rate, blood pressure and body weight: systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2013 Jan 24;3(1):10.1136/bmjopen-2012-001986.
8. Murphy KG, Bloom SR. Gut hormones and the regulation of energy homeostasis. Nature 2006 Dec 14;444(7121):854-859.
9.  Rungby J, Gregersen S, Knudsen ST, Pedersen OB. Behandling af hyperglykæmi ved diabetes mellitus. In: Kampmann JP, Brøsen K, Simonsen U, editors. Basal og klinisk farmakologi. 5. udgave ed. Kbh.: Fadl; 2014. p. 449.
10.  European Medicines Agency. Saxenda - Assessment report. 16 April 2015.
11. Hauptman JB, Jeunet FS, Hartmann D. Initial studies in humans with the novel gastrointestinal lipase inhibitor Ro 18-0647 (tetrahydrolipstatin). Am J Clin Nutr 1992 Jan;55(1 Suppl):309S-313S.
12.  Rucker D, Padwal R, Li SK, Curioni C, Lau DC. Long term pharmacotherapy for obesity and overweight: updated meta-analysis. BMJ 2007 Dec 8;335(7631):1194-1199.
13.  Davies MJ, Bergenstal R, Bode B, Kushner RF, Lewin A, Skjoth TV, et al. Efficacy of Liraglutide for Weight Loss Among Patients With Type 2 Diabetes: The SCALE Diabetes Randomized Clinical Trial. JAMA 2015 Aug 18;314(7):687-699.
14. Pi-Sunyer X, SCALE Obesity and Prediabetes Investigators. Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med 2015 Oct 29;373(18):1781-1782.
15. Astrup A, Carraro R, Finer N, Harper A, Kunesova M, Lean ME, et al. Safety, tolerability and sustained weight loss over 2 years with the once-daily human GLP-1 analog, liraglutide. Int J Obes (Lond) 2012 Jun;36(6):843-854.
16.  European Medicines Agency, Committee for medicinal products for human use (CHMP). Guideline on clinical evaluation of medicinal products used in weight control.2007;CPMP/EWP/281/96.
17. Hallberg P, Schwan S, Melhus H. Liraglutide for weight loss in obese people. Lancet 2010 Feb 13;375(9714):551; author reply 552-3.
18. Astrup A, Rossner S, Van Gaal L, Rissanen A, Niskanen L, Al Hakim M, et al. Effects of liraglutide in the treatment of obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet 2009 Nov 7;374(9701):1606-1616.
19. Wadden TA, Hollander P, Klein S, Niswender K, Woo V, Hale PM, et al. Weight maintenance and additional weight loss with liraglutide after low-calorie-diet-induced weight loss: the SCALE Maintenance randomized study. Int J Obes (Lond) 2013 Nov;37(11):1443-1451.
20. Haddock CK, Poston WS, Dill PL, Foreyt JP, Ericsson M. Pharmacotherapy for obesity: a quantitative analysis of four decades of published randomized clinical trials. Int J Obes Relat Metab Disord 2002 Feb;26(2):262-273.
21. Tsai AG. Randomised controlled trial: Liraglutide for weight loss: more research is needed. Evid Based Med 2010 Apr;15(2):46-47.
22. van Can J, Sloth B, Jensen CB, Flint A, Blaak EE, Saris WH. Effects of the once-daily GLP-1 analog liraglutide on gastric emptying, glycemic parameters, appetite and energy metabolism in obese, non-diabetic adults. Int J Obes (Lond) 2014 Jun;38(6):784-793.
23. Vilsboll T, Christensen M, Junker AE, Knop FK, Gluud LL. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on weight loss: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2012 Jan 10;344:d7771.

 

 


 

Siden sidst opdateret: 15. januar 2016 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top