Oracea (doxycyclin)

Konklusion

Oracea er indiceret til reducering af papulopustulære læsioner hos voksne patienter med rosacea i ansigtet. Der er tale om lavdosis doxycyclin behandling (40 mg/dagligt), hvor lokal behandling ikke er tilstrækkelig.

Behandling med lavdosis doxycyclin medfører en klinisk relevant reduktion i antallet af læsioner sammenlignet med placebo. Doxycyclin 40 mg/dagligt vs. 100 mg/dagligt er vist at have samme effekt på antal læsioner, når begge gives i kombination med lokalt virkende metronidazol. Der er ikke foretaget sammenlignende studier med andre højdosis alternativer. Lavdosis doxycyclin har angiveligt en mere favorabel bivirkningsprofil sammenlignet med højdosis alternativer. 

På baggrund af effekt, bivirkninger og pris er det IRFs vurdering, at Oracea er et relevant behandlingsalternativ til højdosis doxycyclin/tetracyklin til behandling af rosacea. Prisen for en 3 måneders behandling er højere end den billigste behandling med tetracyklin. Imidlertid har lavdosis doxycyclin en mere fordelagtig bivirkningsprofil uden øget forekomst af resistens.

Oracea 40 mg kapsler i 56 stk. pakning koster kr. 361,30. Oracea blev markedsført 5. september 2011. Der ydes på nuværende tidspunkt ikke tilskud til Oracea.

Baggrund
Systemisk langtidsbehandling med tetracyclin 250–1000 mg/dagligt eller doxycyclin 100-200 mg/dagligt har længe været standardbehandling ved rosacea, hvor lokalbehandling ikke er tilstrækkelig. Imidlertid begrænses anvendelsen af disse to lægemidler ved hyppig forekomst af bivirkninger.

Oracea adskiller sig ved at være formuleret som en 40 mg kapsel med modificeret udløsning for at optimere doseringsfrekvensen og bivirkningsprofilen. Endvidere frigives doxycyclin i en plasmakoncentration, der har en antiinflammatorisk, men ikke en antimikrobiel virkning.

Effekt
Der er ikke udført formelle doseringsstudier af doxycyclin i forhold til behandling af rosacea. Styrken af præparatet er baseret på, at sub-antimikrobielle doser af doxycyclin har vist anti-inflammatorisk effekt, samt at 2 x 20 mg doxycyclin har vist effekt ved behandling af periodontitis (en sygdom som også har en væsentlig inflammatorisk komponent).

Der er udført 4 randomiserede 16 ugers studier af doxycyclins effekt på rosacea (1,2,3).

Tabel 1: Overblik over effektstudier udført på 40 mg doxycyclin

(a)  I studie 4 fik begge grupper desuden lokalbehandling i form metronidazol 1 % gel en gang dagligt.

Der blev brugt samme evalueringsmetoder til at vurdere det primære endepunkt i alle 4 studier. Antallet af læsioner blev målt som antallet af papler, pustler og noduli og sværhedsgrad blev vurderet via Clinician’s Global Severity Score (CGSS) (score fra 0=None til 4=Severe) eller Investigator’s Global Assessment (IGA) (score fra 0=None til 5=Very severe). Erytem blev målt via Clinician’s Erythema Assessment Scale (CEAS) (score fra 0=Clear til 4=Severe).

De 4 studier havde forskellige inklusionskriterier for sværhedsgrad af sygdom ved studiestart. I studie 1 skulle inkluderede patienter have 10-30 papler og ≤2 noduli, CGSS score på 2-4 og en områdespecifik CEAS score på ≥2 og en total CEAS score på 5-20.  I studie 2 og 3 skulle patienter have 10-40 papler og ≤2 noduli, IGA score på 2-4 og samme CEAS score. I studie 4 skulle patienter have 8-40 papler og ≤2 noduli, IGA score på 2-5 og samme CEAS score. 

En behandlingsrespondent blev defineret som patienter med en CGSS eller IGA score på 0 eller 1 efter 16 uger.

Den forventede forskel i antal læsioner målt efter 16 ugers behandling var et gennemsnitligt fald på 7 læsioner for doxycyclin versus 3,5 for placebo.

Tabel 2: Resultater for de primære effektvariable

SA = Standardafvigelse. (a) Gennemsnitligt fald efter 16 uger (b) Standardafvigelse ikke opgivet.

Studie 3 fortsatte ublindet i 4 uger, hvor effekten af at seponere behandlingen blev undersøgt. 160 patienter (76 placebo / 84 doxycyclin) blev observeret. Efter 4 uger fandt man en signifikant øgning i totalt antal læsioner i doxycyclingruppen, mens det samme ikke blev set i placebogruppen.

Det er vist i langtidsstudier op til 27 måneder, at sub-antimikrobielle doser af doxycyclin på 40 mg/dag er veltolereret og ikke giver øget forekomst af resistens (4). Dermed kan dog ikke udelukkes, at langtidsbrug kan føre til udvikling af resistente tarmbakterier såsom enterobacteriaceae og enterokokker samt til opformering af resistensgener.

Bivirkninger
I studie 1-3 er 269 patienter blevet eksponeret for doxycyclin i 16 uger. Gastroinstinale bivirkninger (diare, mavesmerter i øvre del af maven og mundtørhed) forekom hyppigere i doxycyklingruppen (13,4 %) sammenlignet med placebogruppen (8,6 %). Meget almindelige bivirkninger (defineret som ≥ 3 % i doxycyclingruppen og med en hyppighed højere end placebo med mindst 1 %) var nasofaryngitis, diare og hypertension.

Interaktioner
Der er ikke foretaget formelle interaktionsstudier for  lavdosis doxycyclin. Det vides således ikke, om interaktioner beskrevet for højdosis doxycycklin (100-200 mg/dagligt) er gældende for Oracea.   

Pris

Tabel 3: Priser for 3 måneders behandling

Priser pr 5. september-18. september 2011. Priserne kan skifte hver 14. dag. Aktuelle priser fremgår af www.medicinpriser.dk.

Anmeldelse på medicinmedfornuft.dk
En anmeldelse af Oracea kan ses på medicinmedfornuft.dk. Læs den her

Produktresumé
Produktresuméet for Oracea kan findes her. 

 
Kontaktpersoner på IRF vedrørende Oracea

Farmaceut Søren Ilsøe Moreno, tlf. 44 88 92 84 eller sikr@dkma.dk.

Institut for Rationel Farmakoterapi 16. september 2011.

Referencer

1. Del Rosso JQ, Webster GF, Jackson M, et al. Two randomized phase III clinical trials evaluating anti-inflammatory dose doxycycline (40-mg doxycycline, USP capsules) administered once daily for treatment of rosacea. J Am Acad Dermatol 2007; 56: 791–802.
2. Upublicerede data
3. Del Rosso JQ, Schlessinger J, Werschler P. Comparison of anti-inflammatory dose doxycycline versus doxycycline 100 mg in the treatment of rosacea. J Drugs Dermatol. 2008 Jun;7(6):573-6. 
4. Thomas J, Walker C and Bradshaw M. Long-term use of subantimicrobial dose doxycycline does not lead to changes in antimicrobial susceptibility. J Periodontol 2000; 71: 1472 – 1483.

Til toppen