Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Nocdurna® (desmopressin)

Print

Nocdurna® (desmopressin)


Lavere styrke af desmopressin målrettet ældre med nykturi med beskeden effekt.


Konklusion
Nocdurna blev markedsført i Danmark august 2016 til symptomatisk behandling af nykturi grundet idiopatisk natlig polyuri hos voksne (1). Nocdurna adskiller sig fra de eksisterende desmopressin-præparater ved en lavere styrke på hhv. 25 µg og 50 µg per frysetablet som muliggør en lavere dosering sammenlignet med øvrige desmopressin frysetabletter, hvor laveste dosis er 60 µg. Nocdurna er specielt velegnet til ældre, da behandling af ældre med desmopressin er forbundet med en dosisafhængig øget risiko for hyponatriæmi, hvorfor de eksisterende præparater på marked ikke anbefales til behandling af ældre. Nocdurna er ikke godkendt til enuresis nocturna og diabetes insipidus i modsætning til de øvrige desmopressin-præparater.


I studierne var effekten af Nocdurna beskeden i forhold til placebo med en reduktion på antallet af natlige vandladninger på 1,46 hos kvinder og 1,25 hos mænd mod 1,24 i placebogruppen hos kvinder og 0,88 hos mænd svarende til en forskel på 0,22 natlige vandladninger hos kvinder og 0,37 hos mænd. Forekomsten af hyponatriæmi ved behandling med Nocdurna var ca. 1 % hos kvinder og 3 % hos mænd og blev hovedsageligt set hos ældre over 65 år. Nocdurna er ikke godkendt i USA, da man her ikke mener, at den beskedne effekt står mål med bivirkningerne (2).


Det er IRF’s samlede vurdering, at behandling med Nocdurna ikke kan anbefales til behandling af nykturi grundet idiopatisk natlig polyuri hos voksne, da effekten er for beskeden i forhold til pris og bivirkninger. Behandlingen kan overvejes afprøvet hos patienter, som ikke har responderet tilfredsstilende på livsstilsintervention omkring væskeindtag og vandladning i aftentimerne, men hvis der ikke ses klinisk relevant bedring inden for ca. 1 måned bør seponering overvejes. Ved behandling af specielt ældre bør Nocdurna foretrækkes frem for øvrige desmopressin-præparater grundet den lavere dosis.


Baggrund
Nocdurna (desmopressin) er en syntetisk vasopressin analog med forlænget virkningstid og uden vasokonstriktorisk virkning. Det virker ved at øge tilbageresorptionen af vand i nyrerne, hvorved diuresen reduceres (1). Nocdurna er godkendt til symptomatisk behandling af nykturi hos voksne grundet idiopatisk natlig polyuri. Nykturi er defineret som 2 eller flere natlige vandladninger, og natlig polyuri er til stede, når urinvolumen fra sengetid til opvågning udgør mere end 20 % hos yngre og 33 % hos ældre af døgnurinvolumen (3). Nocdurna findes som frysetabletter i styrken 25 µg og 50 µg. Nocdurna tages sublingualt uden vand en time før sengetid. Dosis er kønsafhængig og er 25 µg til kvinder og 50 µg til mænd. Før start af behandling skal serumnatrium være i normalområdet og kontrolleres efter 1 uge og igen 1 måned efter behandlingsstart grundet risiko for udvikling af hyponatriæmi sekundært til væskeretention. Nocdurna er kontraindiceret hos patienter med hyponatriæmi, GFR<50 mL/min, psykogen polydipsi, hjerteinsufficiens eller andre lidelser med væskeophobning (1).


På det danske marked er desmopressin tabletter i styrken 0,1 og 0,2 mg (svarende til frysetabletter 60-240 µg) og desmopressin frysetabletter i styrken 60-240 µg godkendt til behandling af nykturi hos voksne. Effekten af desmopressin i disse styrke er undersøgt i 3 fase 3 studier (4–8). I studierne blev patienter først titreret ind på den mest optimale dosis tablet desmopressin (0,1 - 0,4 mg) i run-in fasen og herefter randomiseret til denne dosis eller placebo efter en udvaskningsfase. Patienter, der ikke respondere på desmopressin i run-in fasen eller ikke fik en øgning i natlig vandladningshyppighed i udvaskningsfasen blev ekskluderet. Effekten af behandlingen i denne selekteret patientgruppe var en reduktion på 0,8 natlige vandladninger i forhold til placebo efter 3 ugers behandling, men med en hyppig forekomst af hyponatriæmi hos ca. 6-14 % af patienterne i løbet af de første ugers behandling. Specielt ældre og patienter med påvirket nyrefunktion var i risiko (9).


Effekt
Nocdurna er undersøgt i tre fase 3 studier (C29/C31, C40, C41). I det første studie (C29) blev 799 mænd og kvinder (hvoraf 757 modtog mindst en dosis) med nykturi ≥2 vandladninger per nat randomiseret til placebo (n=156) eller Nocdurna i doserne 10 (n=155), 25 (n=152), 50 (n=148) eller 100 µg (n=146) (10). Det primære endepunkt var ændring i antallet af natlige vandladninger samt andel af patienter med mindst 33 % reduktion i natlig vandladningsfrekvens efter 4 ugers behandling. Efter de 4 uger blev placebogruppen genrandomiseret til de øvrige desmopressin grupper og fulgt i op til 6 måneder. Herefter blev samtlige deltagere afblindet og overgik til C31 studiet. Da det efter afblindingen viste sig, at 10 µg havde en subterapeutisk effekt blev denne gruppen randomiseret til en af de øvrige doser, mens resten forsatte uændret. Den totale behandlingstid var op til 3 år. Efter 4 uger sås både i 50 µg og 100 µg gruppen et statistisk signifikant fald i antal natlige vandladninger i forhold til placebo (-1,43 [100 µg], -1,18 [50 µg], -0,62 [placebo]), mens kun 100 µg gruppen havde en statistisk signifikant øget andel patienter med mindst en 33 % reduktion i natlig vandladningsfrekvens (71 % versus 47 % i placebogruppen). Langtidsdata fra studierne tyder ikke på, at effekten aftager over tid, om end frafaldet var relativt stort (ca. halvdelen). Dog var data indsamlet efter afblindingen og alle var i aktiv behandling. Desuden kan det store frafald give en skævridning, hvis det hovedsageligt er patienter med manglende respons som udgår (11,4).


Efterfølgende analyser afslørede en udtalt forskel i effekten af Nocdurna mellem kønnene. Hos kvinder var både 25 µg, 50 µg og 100 µg doserne mere effektive end placebo, mens det kun var tilfældet for 100 µg dosen hos mænd. Dette ledte til designet af de to sidste studier i henholdsvis kvinder(C40) og mænd(C41), hvor kvinderne blev randomiseret til 25 µg eller placebo i 3 måneder, mens mændene fik 50 og 75 µg eller placebo i 3 måneder (12,13).  De primære endepunkter var ændring over hele perioden i antal natlige vandladninger og andel af patienter med mindst 33 % reduktion i natlig vandladningsfrekvens. Af sekundære endepunkter var bl.a. tid til første natlige vandladning. I alt 268 kvinder og 395 mænd blev randomiseret. Knap halvdelen af patienterne var over 65 år i begge studier. Resultaterne fra studierne er vist i nedenstående tabel. Der var en statistisk signifikant ændring i vandladningshyppighed, andel med mindst 33 % reduktion i natlig vandladningsfrekvens og tid til første natlige vandladning i forhold til placebogruppen. I alle studierne sås dog en betydelig effekt i placebogruppen, som var mellem 1,7-5,6 gange større end forskellen mellem desmopressin og placebo. Årsagen til den betydelige placeboeffekt kan muligvis tilskrives de livsstilsinterventioner som patienterne i både desmopressin og placebo grupperne blev instrueret i (kun at drikke for at tilfredsstille tørst, tømme blære inden sengetid samt begrænse indtag af vanddrivende drikke om aftenen).

 

 

I begge studier blev også patientrapporterede outcomes målt i form af Nocturia Quality-of-Life (N-QoL), søvnkvalitetsdagbog og spørgsmål omkring arbejdsevne. I hovedparten af disse var der efter 3 måneder en statistisk signifikant bedre effekt af Nocdurna sammenlignet med placebo, men den kliniske betydning af disse er mere uafklaret (4).


Bivirkninger
Den vigtigste bivirkning til behandlingen er hyponatriæmi, som ses hos 1-5 %. Derudover er rapporteret mundtørhed, kvalme, diarre, hovedpine og svimmelhed (1,14).


Interaktioner
Der er øget risiko for udvikling af hyponatriæmi ved samtidig behandling med lægemidler, som kan give hyponatriæmi eller væskeophobning. Dvs. antidepressiva (SSRI, SNRI, tricyckliske antidepressiva), diuretika, carbamazepin og NSAID. Lithium kan nedsætte effekten af desmopressin. Samtidig behandling med loperamid og muligvis andre lægemidler med obstiperende virkning kan øge absorptionen af desmopression (1).

Priser

 

Referencer
1.  Lægemiddelstyrelsen. Produktresume, Nocdurna [Internet]. [cited 2016 Nov 20]. Available from: http://www.produktresume.dk/docushare/dsweb/Get/Document-35428/Nocdurna%2C+fryset%C3%B8rrede+tabletter+25+mikrogram+og+50+mikrogram.docx
2.  Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research Summary Minutes of the Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting January 12, 2015 [Internet]. Available from: http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM435951.pdf
3.  van Kerrebroeck P, Abrams P, Chaikin D, Donovan J, Fonda D, Jackson S, et al. The standardisation of terminology in nocturia: Report from the standardisation sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn. 2002 Mar 1;21(2):179–83.
4.  FDA. FDA Briefing Document Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting January 12, 2015 8:00 AM to 5:00 PM [Internet]. [cited 2016 Nov 20]. Available from: http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM429353.pdf
5.  Mattiasson A, Abrams P, Van Kerrebroeck P, Walter S, Weiss J. Efficacy of desmopressin in the treatment of nocturia: a double-blind placebo-controlled study in men. BJU International. 2002 Jun 1;89(9):855–62.
6.  Lose G, Lalos O, Freeman RM, van Kerrebroeck P. Efficacy of desmopressin (Minirin) in the treatment of nocturia: a double-blind placebo-controlled study in women. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2003 Oct;189(4):1106–13.
7.  LOSE G, MATTIASSON A, WALTER S, LALOS O, VAN KERREBROECK P, ABRAMS P, et al. CLINICAL EXPERIENCES WITH DESMOPRESSIN FOR LONG-TERM TREATMENT OF NOCTURIA. The Journal of Urology. 2004 Sep;172(3):1021–5.
8.  van Kerrebroeck P, Rezapour M, Cortesse A, Thüroff J, Riis A, Nørgaard JP. Desmopressin in the Treatment of Nocturia: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study. European Urology. 2007 Jul;52(1):221–9.
9.  Rembratt A, Riis A, Norgaard J p. Desmopressin treatment in nocturia; an analysis of risk factors for hyponatremia. Neurourol Urodyn. 2006 Mar 1;25(2):105–9.
10.  Weiss JP, Zinner NR, Klein BM, Nørgaard JP. Desmopressin orally disintegrating tablet effectively reduces nocturia: Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurourol Urodyn. 2012 Apr 1;31(4):441–7.
11.  Juul KV, Klein BM, Nørgaard JP. Long-term durability of the response to desmopressin in female and male nocturia patients. Neurourol Urodyn. 2013 Apr 1;32(4):363–70.
12.  Weiss JP, Herschorn S, Albei CD, van der Meulen EA. Efficacy and Safety of Low Dose Desmopressin Orally Disintegrating Tablet in Men with Nocturia: Results of a Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled, Parallel Group Study. The Journal of Urology. 2013 Sep;190(3):965–72.
13.  Sand PK, Dmochowski RR, Reddy J, van der Meulen EA. Efficacy and Safety of Low Dose Desmopressin Orally Disintegrating Tablet in Women with Nocturia: Results of a Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled, Parallel Group Study. The Journal of Urology. 2013 Sep;190(3):958–64.
14.  Ferring Pharmaceuticals. NOCDURNA Desmopressin Orally Disintegrating Tablet for the Treatment of Nocturia Due to Nocturnal Polyuria in Adults Briefing Document Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee January 12, 2015 [Internet]. [cited 2016 Nov 20]. Available from: http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM429354.pdf

 



 

Siden sidst opdateret: 11. januar 2017 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top