Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Latuda (lurasidon)

Print

Latuda (lurasidon)


Effekt på niveau med billigere alternativer med minimal metabolisk påvirkning

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 23. oktober 2015.

 

Konklusion
Latuda indeholder lurasidon, som er et 2. generations antipsykotikum godkendt til behandling af skizofreni hos voksne patienter over 18 år.
Effekten af lurasidon på PANSS-totalscore er på linje med øvrige 2. generations antipsykotika, men er angivet at adskille sig fra de øvrige antipsykotika ved større effekt på de kognitive symptomer. Imidlertid er det for tidligt at konkludere på en mulig kognitivforbedrende effekt, da der endnu kun er få data, der særskilt har undersøgt effekten af lurasidon på de kognitive symptomer og kun med ziprasidon og quetiapin som aktive komparatorer.

De kliniske studier fandt, at lurasidon havde ingen eller kun en meget begrænset vægtpåvirkning i forhold til placebo, hvilket derudover kun gælder for ziprasidon og haloperidol. Desuden er der en minimal påvirkning af metaboliske parametre samt QTc-intervallet.
Der findes allerede en række antipsykotika med lignende effektprofil på markedet, der er tilgængelige som generika, hvorfor disse er markant billigere end Latuda. Det er IRF’s samlede vurdering, at Latuda ikke bør være førstevalg ved behandling af skizofreni hos voksne, men eventuelt kan anvendes hvor minimering af metabolisk og kardiovaskulær påvirkning er af særlig vigtighed eller hos patienter, som er meget bekymrede for vægtstigning.

Latuda blev markedsført d. 15. september 2014.

Der er på nuværende tidspunkt generelt klausuleret tilskud til Latuda med følgende klausul:
Patienter, hvor behandling med antipsykotisk lægemiddel med generelt tilskud uden klausulering har vist sig utilstrækkelig eller ikke tolereres, eller aktuelt/tidligere velbehandlede patienter, for hvem det efter lægens samlede kliniske vurdering af patientens psykiske tilstand vil være uhensigtsmæssigt at behandle med eller skifte til et antipsykotisk lægemiddel med generelt tilskud uden klausulering.

 

Baggrund
Lurasidon er en dopamin D2-receptor antagonist, men blokerer også serotonin 5-HT2A -receptoren i lighed med øvrige atypiske antipsykotika. Desuden blokerer Latuda 5-HT7-receptoren og er en partiel 5-HT1A-receptor agonist. Lurasidon har meget begrænset affinitet til kolinerge og muskarine receptorer og moderat affinitet overfor α2A- og α2C-adrenerge receptorer.
Absorptionen af lurasidon er meget afhængig af fødeindtag. Således er både den maksimale plasmakoncentration (Cmax) samt den totale lægemiddeleksponering (angivet ved arealet under plasmakoncentrationstidskurven, AUC) henholdsvis 3 og 2 gange forøget med samtidig fødeindtag i forhold til indtag under faste. Lurasidon skal derfor indtages med et måltid (mindst 350 kcal) (1,2).
Den anbefalede startdosis af lurasidon er 40 mg en gang daglig, og lurasidon er effektivt i dosisintervallet 40 til 160 mg dagligt. Den maksimale daglige dosis bør ikke overstige 160 mg.
I USA er Latuda også godkendt til behandling af bipolar lidelse, og en lignende indikationsudvidelse forventes i Europa.

 

Effekt
Effekten af lurasidon, 40 til 160 mg, er undersøgt i 5 dobbeltblindede placebo-kontrollerede forsøg af 6-ugers varighed hos patienter i alderen 18-75 år diagnosticeret med skizofreni ved DSM-IV (Statistical Manual of Mental Disorders, Forth Edition). Eksklusionskriterierne omfattede betydende kardiovaskulær sygdom, aktiv epilepsi og Parkinsons sygdom. Det primære effektmål var 6-ugers ændringen i PANSS-totalscore (Positive and Negative Syndrome Scale), der er et udtryk for sværhedsgraden af både positive, negative og kognitive symptomer. Den maksimale PANSS-totalscore er 210, men generelt har stabile, ambulante patienter en PANSS-score på mellem 60 og 80, mens indlagte patienter har en score på mellem 80 og 150. Inklusionskriterierne for deltagelse i studierne omfattede en PANSS-score ≥ 80 samt en CGI-S ≥ 4 (Clinical Global Impression Severity Score). Resultaterne fra studierne viste overordnet, at lurasidon var mere effektivt end placebo, og der var overordnet en forbedring af PANSS-totalscore på > 30%, hvilket svarer til mindst en minimumsforbedring på CGI-S. Der blev vist en signifikant effekt af de testede doser på 40, 80, 120 og 160 mg ved dag 3-7 og frem. Imidlertid var effekten af de enkelte doser ikke konsekvent fra studie til studie, hvorfor der ikke er påvist en klar dosis-respons sammenhæng  (1). Desuden var der et højt frafald i studierne. Den hyppigste årsag til dette var tilbagetrækning af samtykke samt manglende effekt. Generelt var patientfrafaldet dog højere i placebogrupperne end i lurasidon-grupperne.


Number needed to treat (NNT) versus placebo for PANSS-reduktion ≥ 30% er for disse studier opgjort til 6, 6, 7 og 4 for lurasidon doser på henholdsvis 40, 80, 120 og 160 mg/dag (3).
To af disse studier sammenlignede desuden effekten af lurasidon med aktive komparatorer henholdsvis, olanzapin 15 mg og quetiapin 600 mg. I studiet med olanzapin blev to doser af lurasidon (40 og 120 mg/dag) evalueret i patienter med skizofreni mellem 18-75 år, der havde akut forværring af deres tilstand, mens olanzapin (15 mg/dag) tjente som aktiv kontrol. Både lurasidon (40 og 120 mg/dag) samt olanzapin viste signifikant effekt på PANSS-totalscore i forhold til placebo, hvilket var det primære effektmål (4).


I studiet med quetiapin modtog 488 patienter med akut forværring af deres tilstand enten lurasidon (80 mg eller 160 mg), quetiapin 600 mg depottablet eller placebo. Det primære effektmål var 6-ugers ændringen i PANSS-totalscore. For alle tre aktive behandlinger var der allerede efter 4 dage signifikant effekt i forhold til placebo, og denne effekt var stabil indtil forsøgets afslutning. Imidlertid sammenlignede studiet ikke effekten af lurasidon mod effekten af quetiapin. Desuden var der ingen signifikant forskel i effekten af lurasidon 80 mg og lurasidon 160 mg efter 6 uger. Der var dog en signifikant højere andel af patienter, der responderede på behandlingen i 160 mg-gruppen i forhold til 80 mg-gruppen med en NNT på 8.


I studierne med aktiv komparator blev NNT for lurasidon versus henholdsvis olanzapin 15mg/dag og quetiapin depottablet 600mg/dag opgjort til henholdsvis 4 og 3  (3,5).
Lurasidon 120 mg er desuden sammenlignet med ziprasidon 160 mg i et tre-ugers, dobbeltblindet, randomiseret studie i stabile patienter med skizofreni (n = 301) i alderen 18-70 år, hvis primære effektmål var relateret til bivirkninger. Det sekundære effektmål var bl.a. PANSS-totalscore. Studiet fandt lignende effekt af lurasidon og ziprasidon på PANSS-totalscore efter 1, 2 og 3 uger, men det blev dog vist, at der var en signifikant større effekt af lurasidon på PANSS negativ subskalascoren i forhold til ziprasidon ved 3 uger (6).


De nævnte forsøg ligger til grund for godkendelsen af lurasidon hos det europæiske lægemiddelagentur (1), der er herudover foretaget en række forsøg, som ikke vil blive nærmere omtalt her.
Skizofreni er forbundet med nedsat kognitiv funktion, der i sig selv er begrænsende for integrationen i det omgivende samfund. Imidlertid er indtil videre kun fundet beskeden effekt af den nuværende farmakologiske behandling  (7). Lurasidon (80 og 160 mg/dag) og quetiapins (200-600mg/dag) effekt på kognitiv funktion er undersøgt i et 6 ugers placebo-kontrolleret forsøg med en 6 måneders dobbeltblindet forlængelse bedømt ved CogState, der er et PC-program til at fastsætte kognitive funktion, samt UPSA-B (Brief UCSD Performance-based Skills Assessment), der er vist at være prædiktiv for real-life functioning hos midaldrende og ældre patienter med skizofreni  (8). Studiet fandt ingen forskel mellem aktiv behandling og placebo efter 6 uger i den samlede gruppe af forsøgspersoner (i alt 488 personer). Imidlertid levede en række forsøgspersoner ikke op til de præspecificerede krav til kognitiv præstation ved optagelse i studiet, men blev randomiseret til studiet alligevel. Hvis disse ekskluderes er der i alt 375 patienter tilbage (77% af studiepopulationen). I denne gruppe var effekten af lurasidon på kognitiv funktion bedre end både placebo og quetiapin 600mg efter 6 uger, mens lurasidon 80 mg og quetiapin 600mg ikke adskilte sig fra placebo bedømt ved CogState. Efter 3 og 6 måneders fleksibel dosering med enten lurasidon (40-160 mg/dag) eller quetiapin (200-800 mg/dag) var der også en signifikant effekt af lurasidon i forhold til quetiapin, men effekten af lurasidon versus placebo er tilsyneladende ikke opgjort (9).


Endnu et tre ugers studie med lurasidon 120mg/dag og ziprasidon 160 mg/dag fandt en lille, men signifikant effekt på kognition for lurasidon, bedømt ved MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB) og Schizophrenia Cognition Rating Scale (SCoRS). Dette gjaldt ikke for ziprasidon, men det var imidlertid ikke muligt at påvise en signifikant effekt mellem grupperne  (10).
Suicidalitetsraten var 0.57 per 100 patientår, hvilket er sammenligneligt med øvrige atypiske antipsykotika.

 

Bivirkninger
De mest almindelige bivirkninger ved lurasidon er akatasi og somnolens samt ekstrapyramidale motorsymptomer (parkinsonisme) og kvalme (1). Bivirkningerne var dosisafhængige op til 120 mg daglig, mens 160 mg tilsyneladende var mere veltolereret. Dette kan muligvis tilskrives, at lurasidon blev taget om aftenen i det studie, der inkluderede lurasidon 160 mg (3).
Studierne, der ligger til grund for godkendelsen af lurasidon, er ikke af tilstrækkeligt stort omfang til at afdække eventuelle sjældne og alvorlige bivirkninger. Postmarketing er der rapporteret om flere tilfælde af malignt neuroleptikasyndrom, hvorfor dette er blevet inkluderet i den gældende produktbeskrivelse.


I korttidsstudierne var behandling med lurasidon samlet forbundet med en vægtøgning på 0,43 kg i forhold til et fald på 0,02 kg for placebobehandlede. Desuden er der en mindre påvirkning af metaboliske parametre såsom totalkolesterol, triglycerider og glucose i forhold til olanzapin.


Risikoen for vægtøgning er dog afhængig af både baseline BMI og hvilke antipsykotika, der blev anvendt, inden patienterne startede med lurasidon, hvilket der i studierne kun i meget lille grad er gjort rede for. I nogle sammenhænge angives det, at lurasidon er mindre problematisk i forhold til vægtøgning end fx olanzapin, mens andre mener, at der kræves flere studier og større klinisk erfaring, før en egentlig rangering kan foretages (11).


Lurasidon 80 mg er forbundet med en over dobbelt så høj andel af patienter, der havde mindst en fordobling af prolaktinniveauer i forhold til ziprasidon 160 mg (29% vs 14%) (6).
Der er ikke rapporteret om forlængelse af QT-intervallet ved brug af lurasidon. Det er dog omtalt under forsigtighedsregler under præparatomtalen.
I de kliniske forsøg var det kun 72 ud af 3202 forsøgspersoner, der var 65 år eller ældre, og der er således meget begrænset erfaring med lurasidon i denne patientpopulation. Af disse oplevede 72% behandlingsrelaterede bivirkninger. Imidlertid var der ikke sammenhæng mellem hyppigheden af bivirkninger og dosis af lurasidon.

 

Interaktioner
Lurasidon metaboliseres primært ved CYP3A4, hvorfor potente CYP3A4-inhibitorer og aktivatorer ikke bør administreres samtidig med lurasidon. Således øges den maksimale plasmakoncentration (Cmax) af 10 mg lurasidon 7-fold ved samtidig gentagen administration af den potente 3A4-inhibitor, ketoconazol, mens Cmax fordobles ved samtidig administration af den moderate CYP3A4-inhibitor, diltiazem (fx Cardil®). Ligeledes bør grapefrugtjuice undgås, da det hæmmer CYP3A4.
40 mg er den højeste anbefalede dosis til patienter med nedsat renal eller hepatisk funktion.

Der er desuden fundet køn- og racespecifikke forskelle i metabolisering, og således har en kvinde af asiatisk afstamning en 75% øget exposure i forhold til en kaukasisk mand.

Øvrige interaktioner kan ses på interaktionsdatabasen.dk og produktresume.dk

 

Pris

 RADS har vurderet, at lurasidon kan sidestilles med de fem antipsykotika (amisulprid, aripiprazol, paliperidon, quetiapin, risperidon), som RADS tidligere har ligestillet til behandling af voksne.

 

Produktresumé
Produktresuméet for Latuda kan findes her

 

Kontakt
Institut for Rationel Farmakoterapi: irf@sst.dk 

 

Referencer
  (1) European Medicines Agency. CHMP assessment report. Latuda. International non-proprietary name: Lurasidone. 2014.
(2) Preskorn S, Ereshefsky L, Chiu YY, Poola N, Loebel A. Effect of food on the pharmacokinetics of lurasidone: results of two randomized, open-label, crossover studies. Hum Psychopharmacol 2013 Sep;28(5):495-505.
(3) Citrome L. Lurasidone in schizophrenia: new information about dosage and place in therapy. Adv Ther 2012 Oct;29(10):815-825.
(4) Meltzer HY, Cucchiaro J, Silva R, Ogasa M, Phillips D, Xu J, et al. Lurasidone in the treatment of schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo- and olanzapine-controlled study. Am J Psychiatry 2011 Sep;168(9):957-967.
(5) Citrome L, Cucchiaro J, Sarma K, Phillips D, Silva R, Tsuchiya S, et al. Long-term safety and tolerability of lurasidone in schizophrenia: a 12-month, double-blind, active-controlled study. Int Clin Psychopharmacol 2012 May;27(3):165-176.
(6) Potkin SG, Ogasa M, Cucchiaro J, Loebel A. Double-blind comparison of the safety and efficacy of lurasidone and ziprasidone in clinically stable outpatients with schizophrenia or schizoaffective disorder. Schizophr Res 2011 Nov;132(2-3):101-107.
(7) Keefe RS, Buchanan RW, Marder SR, Schooler NR, Dugar A, Zivkov M, et al. Clinical trials of potential cognitive-enhancing drugs in schizophrenia: what have we learned so far? Schizophr Bull 2013 Mar;39(2):417-435.
(8) Mausbach BT, Depp CA, Bowie CR, Harvey PD, McGrath JA, Thronquist MH, et al. Sensitivity and specificity of the UCSD Performance-based Skills Assessment (UPSA-B) for identifying functional milestones in schizophrenia. Schizophr Res 2011 Nov;132(2-3):165-170.
(9) Harvey PD, Siu CO, Hsu J, Cucchiaro J, Maruff P, Loebel A. Effect of lurasidone on neurocognitive performance in patients with schizophrenia: a short-term placebo- and active-controlled study followed by a 6-month double-blind extension. Eur Neuropsychopharmacol 2013 Nov;23(11):1373-1382.
(10) Harvey PD, Ogasa M, Cucchiaro J, Loebel A, Keefe RS. Performance and interview-based assessments of cognitive change in a randomized, double-blind comparison of lurasidone vs. ziprasidone. Schizophr Res 2011 Apr;127(1-3):188-194.
(11) Musil R, Obermeier M, Russ P, Hamerle M. Weight gain and antipsychotics: a drug safety review. Expert Opin Drug Saf 2015 Jan;14(1):73-96.
 


 

Siden sidst opdateret: 17. november 2015 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top