Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Brilique® (ticagrelor)

Print

Brilique® (ticagrelor)


Konklusion
Brilique (ticagrelor), anmeldt af IRF i 2011 (1), har fået udvidet indikation til også at omfatte efterbehandling af myokardieinfarkt (MI) udover 1 år. Dette i en lavere dosering på 60 mg x 2 dgl. sammen med lavdosis acetylsalicylsyre (ASA) i op til 3 år.  Godkendelsen er baseret på PEGASUS-TIMI 54 studiet som inkluderede højrisikopatienter med tidligere MI (samt mindst en af følgende risikofaktorer: alder over 65 år, medicinsk behandlet diabetes mellitus, mere end et tidligere MI, flerkars koronarsygdom, nedsat nyrefunktion (eGFR < 60 mL/min) (2). Behandling med ticagrelor + ASA i forhold til placebo + ASA var bedre til at forebygge det sammensatte effektmål af MI, apopleksi eller kardiovaskulær død. Til gengæld var der en hyppigere forekomst af blødningsrelaterede bivirkninger med ca. 1 større blødning per undgået MI/apopleksi/kardiovaskulær død. I forhold til det første års behandling er effekten af ticagrelor + ASA ved behandling udover 1 år noget lavere med et NNT på 79 for 3 års behandling versus ASA alene. Til sammenligning er NNT 53 det første år efter akut koronart syndrom (AKS) (dvs. akut MI eller ustabil angina pectoris) versus clopidogrel + ASA (1). Det skyldes primært, at risikoen for re-infarkter er størst det første år efter AKS. 


Det er IRF’s samlede vurdering, at forlængelse af behandling med Brilique efter MI kan overvejes hos højrisikopatienter, der allerede er i behandling med Brilique 90 mg x 2 dgl., da hovedparten af bivirkninger, samt ophør pga. samme, optræder inden for det første år af behandlingen med Brilique (3). Beslutningen om forlængelse af behandlingen bør træffes af kardiologerne allerede i forbindelse med indlæggelsen med akut MI. 


Prisen for behandling med Brilique 60 mg x 2 dgl. er 21,08 kr./dag.


Baggrund
Det aktive stof i Brilique er ticagrelor. Det virker ved at hæmme P2Y12-receptoren, som binder adenosindifosfat (ADP), ligesom clopidogrel og prasugrel (Efient®). Til forskel fra disse, hæmmer ticagrelor P2Y12-receptoren reversibelt og er ikke et pro-drug, hvorfor der er mindre variation i effekten. Hæmning af P2Y12 reducerer trombocytaggregationen, hvilket giver den antitrombotiske effekt og øget blødningsrisiko (4).


Brilique har siden 2011 været godkendt til behandling af AKS inklusiv efterbehandling i op til 1 år efter hændelsen i en dosering på 90 mg x 2 dgl. (1,4). Indikationen er nu udvidet til også at omfatte efterbehandling af MI i op til yderligere 3 år hos patienter med høj tromboserisiko. Dosis er her en tablet af 60 mg 2 gange dagligt. Behandling med ASA 75-100 mg dagligt skal forsættes samtidig. Patienterne kan overgå direkte til 60 mg-doseringen uden pause fra 90 mg-doseringen. Behandlingen kan opstartes op til 2 år efter MI, og der er dokumenteret effekt af op til 3 års behandling med 60 mg x 2-doseringen. Brilique kan tages med eller uden føde. Ved elektive kirurgiske indgreb, hvor en øget blødningsrisiko ikke ønskes, anbefales pausering af Brilique 7 dage forinden (4).


Behandling med Brilique ud over det første år efter AKS til patienter med tidligere apopleksi bør undgås pga. manglende erfaring, ligesom der skal udvises forsigtig ved behandling af patienter med øget risiko for bradykardi-hændelser grundet risiko for bradykardi (4).


Ingen af de to øvrige ADP-hæmmere, clopidogrel og prasugrel, er godkendt til mere end 12 månders behandling efter AKS. Dog tyder en metaanalyse af studier med de to stoffer, hvor patienter med tidligere MI har indgået, på, at der hos denne subgruppe også er effekt udover 12 måneders behandling i kombination med ASA i forhold til ASA alene. For clopidogrel + ASA versus ASA alene var hazard-ratioen i forhold til at forbygge MI/apopleksi/kardiovaskulær død 0,77 (95% CI: 0,66 til 0,90) med et NNT på 72 for knap 3 års behandling (5). 


Effekt
Effekten af Brilique udover 1 år efter MI er påvist i PEGASUS-TIMI 54 studiet (2,6,7). Der medvirkede i alt 21.162 patienter med spontant MI (type 1 infarkt) 1-3 år før inklusionen. Derudover skulle de inkluderede være mindst 50 år gamle og have mindst en af følgende risikofaktorer: alder over 65 år, medicinsk behandlet diabetes mellitus, mere end et tidligere MI, flerkars koronarsygdom, nedsat nyrefunktion (eGFR < 60 mL/min). De vigtigste eksklusionskriterier var tidligere apopleksi, AK-behandling, koagulationsdefekter, CNS-tumorer, GI-blødning inden for de sidste 6 mdr. eller større kirurgi indenfor 1 mdr. Det primære endepunkt bestod af et sammensat endepunkt af kardiovaskulær død, MI eller apopleksi (både iskæmisk og hæmoragisk), mens det primære sikkerhedsendepunkt var større blødning efter TIMI-kriterierne (se tabel 2 for definition). Patienterne blev randomiseret til enten ticagrelor 60 mg x 2 dgl. (n=7.045), ticagrelor 90 mg x 2 dgl. (n=7.050) eller placebo (n=7.067). Alle patienterne fik desuden ASA 75-100 mg dagligt.


Hovedparten (94%) af patienterne behandlet med P2Y12-hæmmer efter MI havde initialt fået clopidogrel, da ticagrelor på studietidspunktet ikke var standardbehandling til forskel fra i dag (8). Den mediane tid fra sidste MI til inklusion var 1,7 år. Den mediane opfølgningstid var 33 måneder. I alt 28,7% måtte stoppe behandlingen før tid med ticagrelor 60 mg x 2 dgl. mod 21,4% i placebogruppen. Forskellen skyldes hovedsageligt bivirkninger.


Overordnet set var der en sammenlignelig statistisk signifikant reduktion i forekomsten af det primære sammensatte endepunkt i begge dosisgrupper af ticagrelor med en hazard-ratio på henholdsvis 0,85 (0,75 til 0,96) i 90 mg-gruppen og 0,84 (0,74 til 0,95) i 60 mg-gruppen. Resultaterne for 60 mg-gruppen er præsenteret i tabel 1. Den gennemsnitlige forlængelse af levetiden for alle i studiet i løbet af de 3 års behandling var knapt 3 dage, mens den gennemsnitlige udskydelse af det primære endepunkt var 9 dage i samme periode (beregnet efter metoden i reference (9)). Hovedårsagen til de ret små tal er, at kun 9% nåede det primære endepunkt og kun 5,2% døde i placebogruppen. En anden måde at angive det på er, at hos de 1 ud af 11 patienter, der oplevede det primære endepunkt på placebo, ville den gennemsnitlige udskydelse af tiden til det primære endepunkt have været 100 dage, hvis de havde fået aktiv behandling. Tilsvarende ville den gennemsnitlige forlængelse af levetid have været 58 dage for de 1 ud af 19 patienter, som døde på placebo.


I de protokollerede subgruppeanalyser (alder, køn, race, vægt, geografisk region, tidligere antitrombotisk behandling, risikofaktorer for MI og blødning, tidligere revaskularisering og stentning, tid fra sidste MI, behandling med moderate CYP3A hæmmere, dosis af ASA og kompliance) var effekten konsistent med undtagelse af tid fra ophør med ADP-hæmmer, hvor effekten af behandlingen aftog desto længere tid, der var gået.

  
Tabel 1, Primære og sekundære endepunkter i PEGASUS-TIMI studiet

 

Bivirkninger
Som forventet var der i PEGASUS-TIMI studiet flere blødningsbivirkninger i ticagrelor-gruppen end i placebogruppen (Tabel 2). Der var ingen forskel i dødelige blødninger eller intrakranielle blødninger (2,6,7). Derimod var der relativt mange (6,2%), der måtte ophøre behandlingen pga. blødningsbivirkninger. Udover blødninger optrådte dyspnø hyppigere i ticagrelor-gruppen. Ca. 8% udviklede dyspnø inden for de første ugers behandling, og hos 4,6% af patienterne i ticagrelor-gruppen måtte behandlingen stoppes pga. dyspnø mod 0,8% i placebogruppen (hazard-ratio på 8,89, p<0,001). Der var også en let øget forekomst af artritis urica. Det skal bemærkes, at kun mellem 0,2-0,3% af patienterne allerede var i behandling med ticagrelor ved inklusionen (7), hvilket betyder, at bivirkningerne formentlig vil forekomme sjældnere ved dosisreduktion fra ticragrelor 90 mg x 2 dgl. til 60 mg x 2 dgl. efter det første års behandling for MI.

Tabel 2, Bivirkninger i PEGASUS-TIMI studiet

 

Interaktioner
Brilique omsættes af CYP3A4 og behandling med kraftige hæmmere (itrakonazol, ketokonazol, clarithromycin, ritonavir) eller induktorer (carbamazebin, rifampicin, phenobarbital) er kontraindiceret. Da Brilique selv hæmmer CYP3A4 og p-glycoprotein i nogen grad, bør samtidig behandling med simvastatin eller lovastatin over 40 mg dgl. undgås og ved samtidig behandling med digoxin, bør plasma-digoxin kontrolleres (4).

Pris

Der er pr. 22. marts 2017 enkelttilskud til Brilique 60 mg.

Referencer
1.  Brilique (ticagrelor) [Internet]. [cited 2017 Feb 21]. Available from: http://www.irf.dk/dk/anmeldelser/praeparatanmeldelser/arkiv/brilique_ticagrelor.htm
2.  Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, Steg PG, Storey RF, Jensen EC, et al. Long-Term Use of Ticagrelor in Patients with Prior Myocardial Infarction. New England Journal of Medicine. 2015 May 7;372(19):1791 til 800.
3.  Bonaca MP, Bhatt DL, Ophuis TO, Steg PG, Storey R, Cohen M, et al. Long-term Tolerability of Ticagrelor for the Secondary Prevention of Major Adverse Cardiovascular Events: A Secondary Analysis of the PEGASUS-TIMI 54 Trial. JAMA Cardiol. 2016 Jul 1;1(4):425 til 32.
4.  EMA. Produktresume, Brilique [Internet]. [cited 2017 Feb 21]. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/da_DK/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000174/WC500042189.pdf
5.  Fanari Z, Malodiya A, Weiss SA, Hammami S, Kolm P, Weintraub WS. Long-term use of dual antiplatelet therapy for the secondary prevention of atherothrombotic events: Meta-analysis of randomized controlled trials. Cardiovascular Revascularization Medicine. 2017 Jan;18(1):10 til 5.
6.  EMA. European Public Assessment Report, brilique [Internet]. 2015 12 [cited 2017 Feb 14]. Report No.: EMA/CHMP/18297/2016. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_Report_-_Variation/human/001241/WC500203874.pdf
7.  FDA. Full Review Package, Brilinta [Internet]. 2015 Autumn. Report No.: 22 til 433/S015. Available from: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2015/022433Orig1s015.pdf
8.  Bonaca MP, Bhatt DL, Steg PG, Storey RF, Cohen M, Im K, et al. Ischaemic risk and efficacy of ticagrelor in relation to time from P2Y12 inhibitor withdrawal in patients with prior myocardial infarction: insights from PEGASUS-TIMI 54. Eur Heart J. 2016 Apr 7;37(14):1133 til 42.
9.  Kristensen ML, Christensen PM, Hallas J. The effect of statins on average survival in randomised trials, an analysis of end point postponement. BMJ Open. 2015 Sep 1;5(9):e007118.
10.  Altman DG, Andersen PK. Calculating the number needed to treat for trials where the outcome is time to an event. BMJ. 1999 Dec 4;319(7223):1492 til 5.

 

 


 

Siden sidst opdateret: 24. marts 2017 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top