Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Præparatanmeldelser arkiv Xeplion (paliperidon palmitat)

Print

Xeplion (paliperidon palmitat)


Denne anmeldelse opdateres ikke længere, da den er mere end ét år gammel


Konklusion


Paliperidon er den aktive metabolit af det atypiske antipsykotikum risperidon, og paliperidon findes allerede på markedet i depottabletterne Invega (paliperidon). Nu er en ester af paliperidon, Xeplion (paliperidon palmitat), godkendt som depotinjektion (i.m) ved skizofreni til brug én gang månedligt.

Xeplion er godkendt til vedligeholdelsesbehandling af skizofreni hos voksne patienter, der er stabiliseret med paliperidon eller risperidon. Hos udvalgte voksne patienter med skizofreni, som tidligere har responderet på oralt paliperidon eller risperidon, kan Xeplion anvendes uden foregående stabilisering med oral behandling, hvis de psykiske symptomer er milde til moderate, og der er behov for langtidsvirkende behandling med et injicérbart lægemiddel.

Paliperidon palmitat (50-150 mg/mnd.) har vist signifikant bedre forskel end placebo efter 8 dages behandling. I en 13-ugers randomiseret kontrolleret undersøgelse var Xeplion (50-150 mg) ikke ringere end risperidon injektion (25-50 mg/mnd.). I andre studier, bl.a. med et ældre dosisregime, har Xeplion ikke vist effekt på niveau med risperidon. Præparatet er desuden ikke sammenlignet med oralt paliperidon (Invega). Størrelsen af den kliniske effekt af Xeplion er på denne baggrund uafklaret, og læger må være opmærksomme på, om visse patienter har behov for dosisregulering eller supplerende oral behandling i en periode.


Effekten af kombination af Xeplion og oralt risperidon kendes ikke. Ukendt er også effekten hos patienter, der tidligere ikke har responderet på behandling med enten risperidon eller paliperidon. P.g.a flere andre eksklusionsforhold (fx patienter, der ikke har haft effekt af andre antipsykotika, polyfarmaci-patienter osv.), bør brugen af Xeplion begrænses til den godkendte patient-population.

De mest almindelige bivirkninger ved Xeplion er hovedpine, takykardi, søvnløshed, svimmelhed, ortostatisk hypotension, og ved høje doser ekstrapyrimidale symptomer (EPS) og vægtøgning. Lokale reaktioner på injektionsstedet, samt angst, forekom mere hyppigt end med risperidon og placebo.
 
Almindelig vedligeholdelsesdosis af Xeplion er 75 mg pr måned, der koster 3.483 kr. Der skal påregnes en startudgift til injektion på 9072 kr. Til sammenligning koster Risperdal depotinjektion (25 mg 2 x per måned) 2.454 kr., mens tabletbehandling med oralt paliperidon koster 1.183 kr. for 28 dage (6 mg dgl.) og oralt risperidon 25,80- 57,00 kr. pr måned (4-6 mg dgl.).
 
IRF mener, at depotinjektionsbehandling med typiske antipsykotika i mange tilfælde er en god behandling af skizofrene patienter. Da effekt og bivirkninger i bedste fald er på linje med risperidon depotinjektion, og prisen er højere end oral behandling, anbefaler IRF ikke Xeplion som førstevalg ved valg af depotbehandling af skizofrene. Xeplion kan overvejes, når andre lige så effektive og billigere orale og incijérbare antipsykotika er forsøgt, eller der er compliance-problemer.
 
Xeplion (paliperidon) kom på markedet 2. maj 2011. Der gives generelt tilskud til Xeplion.

Baggrund

Xeplion (paliperidon) er en depotformulering til injektion i muskler til patienter med skizofreni. Stoffet findes allerede på tabletform som Invega (paliperidon), der kom på det danske marked i 2008. Paliperidon er blandt de 10 atypiske antipsykotika (”second generation”, SGA) på det danske marked, mens der er 16 forskellige såkaldte typiske antipsykotika (”første generation”, FGA). De rekommanderede og hyppigst anvendte anden generationsantipsykotika er risperidon, aripiprazol, olanzapin, quetiapin, amisulprid og ziprasidon (1). Oralt paliperidon er rekommanderet med forbehold på den Nationale Rekommandationsliste, da maksimaleffekten svarer til kun 10 mg olanzapin.

Kemisk set er paliperidon den aktive metabolit, 9-hydroxy-risperidon, af risperidon, der har været godkendt mod skizofreni siden 1994. Paliperidon og risperidon har derfor lignende farmakologisk og farmakokinetisk profil, og mange non-kliniske og interaktions-studier bag godkendelsen af tabletformuleringen af paliperidon (Invega) har været udført med risperidon. Herudover er Xeplion en ester af paliperidon, nemlig paliperidon palmitat, der gør det velegnet som depotformulering.

Paliperidon er en receptorantagonist med virkning på dopamin-receptoren (D2) og serotoninreceptoren (5-HT2A). Paliperidon er også en antagonist på α1- og α2-adrenerge receptorer og på histamin H1-receptoren in vitro and in vivo.
 
Paliperidon er desuden et racemat med to stereoisomere enantiomerer, en R- og en S-form, som det kendes fra visse andre psykofarmaka. Maksimal plasmakoncentration for paliperidon depotinjektion nås 12-16 dage efter første dosering. Virkning ses efter 8 dage – mod 4 dage for Invega (3). Halveringstiden for paliperidon palmitat er 25-49 dage.
 
Xeplion depotinjektion findes i styrkerne 50, 75, 100 og 150 mg paliperidon palmitat. Den anbefalede dosis er 150 mg på dag 1, efterfulgt af 100 mg injektion på dag 8. Normal dosis er 75 mg til injektion én gang om måned i musculus deltoidus eller gluteus maximus (som risperidon depotinjektion). Xeplion kan dog doseres individuelt mellem 25-150 mg om måneden. Firmaet har ikke markedsført styrken på 25 mg i Danmark.  Behandling af overvægtige kan kræve en højere dosis.

Xeplion skal - i modsætning til risperidon injektion - ikke opbevares ved køleskabstemperatur.

 

Effekt


IRF har vurderet tre korte studier, der har anvendt det nu godkendte dosisregime (8,7,9). Herudover et upubliceret 53-ugers studie på patienter med akutte exacerbationer (6) samt et ublindet vedligeholdelsesstudie (relapse prevention) over 33 hhv. 52 uger (4,5). Ingen af de to sidstnævnte bruger det aktuelle dosisregime for Xeplion, hvilket yderligere besværliggør tolkning af langtidsdata for det nye præparat. Der er ingen studier, der sammenligner effekten af Xeplion med den allerede markedsførte orale formulering (Invega), eller andre typiske eller atypiske antipsykotika.

De undersøgte patienter har skizofreni i henhold til DSM-IV kriterierne med en sygdomssværhedsgrad svarende til en PANSS-score (Positive and Negative Syndrome Scale) på 60-120. Effekten hos patienter, der tidligere ikke har responderet på behandling med enten risperidon eller paliperidon (Invega), kendes ikke, da disser grupper har været ekskluderet fra forsøgene. Ligeledes er følgende grupper ikke undersøgt i de kliniske undersøgelser: Patienter med signifikant suicidal eller aggressiv adfærd, stofafhængighed i anamnesen, langvarig medicinsk historie (”significant medical condition”), manglende effekt af andre (orale) antipsykotika, brug af risperidon injektion eller andre depot-antipsykotika, brug af stemningsstabiliserende medicin, orale antipsykotika eller anden recept- eller håndkøbsmedicin indenfor 2 dage før behandlingsstart.

 

Skizofrene patienter med akutte exacerbationer


Et placebo-kontrolleret 13-ugers studie med 652 patienter undersøgte 3 forskellige doser af paliperidon palmitat (25, 50 og 150 mg pr måned – efter en indledende dosis på 150 mg) (8). Man fandt en dosis-respons sammenhæng og en signifikant forskellig effekt fra placebo på PANNS skala efter 8 dage (p < 0,034). På de sekundære effektmål, Social Performance og Clinical Global Impression, var der ligeledes signifikant effekt ved 100 og 150 mg/mnd.

 

Et dobbeltblindet, risperidon-kontrolleret 13-ugers multi-center studie med i alt 765 (per protokol populationen) patienter viste, at paliperidon palmitat (150 mg dag 1, 100 mg dag 8, efterfulgt af 50, 100 el. 150 mg injektion pr måned; doser på 75 mg blev ikke undersøgt), var non-inferiort i forhold til risperidon (25, 37,5 el 50 mg to gange/mnd. plus oral behandling) (7). Der var fleksibel dosering, og en gennemsnitsdosering fremgår ikke. PANSS total score faldt med hhv. 18,6 (15,45 %) (paliperidon-gruppen) og 17,9 (14,24%)(risperidon-gruppen) efter 13 uger i per protokol populationen. De risperidon-behandlede patienter modtog - i modsætning til patienter i paliperidon-gruppen - samtidig oral behandling med risperidon (1-6 mg). Dette er dog ikke opgjort systematisk. Der var ingen placebogruppe i studiet.

 

En ublindet sammenligning over 13-uger mellem paliperidon palmitat og risperidon viste, at paliperidon (150 mg på dag 1, 100 mg på dag 8, efterfulgt af 50-150 mg pr. måned) var non-inferiort i forhold til risperidon (25-50 mg hver anden uge) i per-protokol popuklationen (de, som har gennemført studiet), men ikke i intention to treat-populationen (hvor også patienter, der var stoppet undervejs er inkluderet i beregningerne) (9). Det kan ikke udelukkes, at paliperidon (Xeplion) hos visse patienter vil virke ringere end risperidon depot-injektion. Patienter i risperidon-gruppen havde adgang til at bruge oralt risperidon. Individuel psykoterapi var tilladt, men er ikke systematisk opgjort i studiet.

Et studie over 53 uger (som var den ene del af to studier, hvoraf det andet alene var placebokontrolleret) undersøgte effekten på patienter med akut exacerbation af paliperidon palmitat (50 mg på dag 1, 50 mg på dag 8 og fra 5. uge fleksibelt doseret på 25-100 mg hver 4. uge) overfor risperidon inj. i flexible doser (25, 37,5 og 50 mg) hver anden uge (6). Begge behandlinger sænkede efter 53 uger PANSS total score med hhv. 12 (paliperidon) og 14 (risperidon). Men der blev ikke vist non-inferioritet af paliperidon overfor risperidon, hvilket betyder, at det er uvist, om paliperidon palmitat (Xeplion) virker lige så godt som risperidon depotinj. ved skizofreni. Det skal bemærkes, at den anvendte paliperidon-dosis var 50 mg isf. det nu godkendte regime på 150 hhv. 100 mg til opstart. Bivirknings- og ophørs-frekvens var på samme niveau. Det er hidtil det eneste længerevarende studie med aktiv komparator. Desværre findes resultaterne indtil videre kun som abstracts, og derfor afventer IRF originalartiklen for nærmere analyse.

Forebyggelse af tilbagefald (relapse prevention)


I et placebokontrolleret og ublindet 33-ugers studie undersøgte man effekten af paliperidon palmitat (50 mg x 2 den første uge, efterfulgt af 25-100 mg hver 4. uge) på en blanding af stabile og symptomatiske skizofrenipatienter (4). Patienterne var inden studiet i behandling med antipsykotika (4). Den anvendte dosis var den lave dosis på 2 x 50 mg injektion den første uge, efterfulgt af en fleksibel dosering på 25,50 el. 100 mg hver 4. uge. En 52-ugers - ligeledes ublindet - fortsættelse af dette studie, med i alt 288 patienter viste, at paliperidon fortsat var tålt i denne periode (5). Både 33 ugers og 52 ugers forsøget tillod samtidig behandling med oralt paliperidon (3-12 mg/dag).

 

Bivirkninger


Som for oralt risperidon og paliperidon er de mest almindelige bivirkninger ved paliperidon palmitat hovedpine, takykardi, svimmelhed, søvnløshed, ortostatisk hypotension. Bivirkningerne er dosisafhængige, således af der ved høje doser (150 mg) ses øget forekomst af ekstrapyrimidale symptomer (EPS), vægtøgning (> 7%), øget prolaktin- ( især hos kvinder) og øget BMI- (7, 8).

I et 13-ugers sammenlignende studie, som brugte de aktuelt godkendte doser, var der flg. signifikante forskelle til risperidon: Lokale reaktioner på injektionsstedet forekom mere hyppigt end med placebo og med risperidon (7)(5,1 % vs. 0,8%) ligesom angst forekom mere hyppigt end med risperidon (4,3 % vs. 2,1%).

Forstoppelse forekom mere hyppigt ved risperidon-injektion end med Xeplion (0,8% vs. 1,3%) (7). I samme stude var der 3 dødsfald (mindst ét selvmord) i Xeplion gruppen, og en i risperidon-gruppen (7).
 
Alvorlige behandlingsrelaterede bivirkninger forekom også mere hyppigt med paliperidon: 6,8 % mod 4,8 % i risperidon gruppen. De hyppigste alvorlige bivirkninger var forværring af skizofreni og andre psykiatriske symptomer (7). Selvmordsrelaterede bivirkninger forekom i lidt højere grad hos forsøgspersoner, der fik Xeplion (6,7).

Vægtøgning, ændring i glukose- og lipidparametre samt EPS-relaterede bivirkninger var ens i de to grupper. I et 33-ugers placebokontrolleret studie med en lav dosis var vægtøgningen med Xeplion dog 1,9 kg mod ingen vægtændring i placebogruppen (4).

Der er begrænset viden om sikkerhedsaspektet hos ældre (n=63). I denne population sås forekomst af 1 cerebrovaskulært tilfælde Firmaet skal indsamle data om sikkerheden i en ældre population i et post-marketingsstudie (kardio- og cerebrovaskulær sikkerhed) (3).  
 
Ligesom risperidon øger paliperidon forekomsten af kardiovaskulær sygdom (ortostatisk hypertension, QT-forlængelse, takykardi) (2).
 
Der er vist en statistisk signifikant stigning i brystkirtel-adenokarcinomer hos rotter og mus, samt hos hanrotter også brystkirtel-adenomer, ved en dosis svarende til 1,2-2,2 gange den maksimale godkendte dosis på 150 mg pr. måned. Disse tumorer kan relateres til langvarig dopamin-D2 anatagonisme og hyperprolaktinæmi, og relevansen i forhold til en evt. human risiko er ukendt (3).
 


Interaktioner


Der er ikke lavet specifikke interaktionsstudier med paliperidon palmitat. Det vides ikke, om Xeplion kan kombineres med oralt risperidon eller andre antipsykotika, som ellers kunne være relevant supplerende behandling, fx ved behandlingsstart. Ved kombination med risperidon skal der tages hensyn til, at risperidon metaboliseres til paliperidon.

Paliperidon udskilles primært gennem nyrerne, hvorfor patienter med dårlig nyrefunktion maksimalt bør bruge 3 mg dagligt. Et interaktions-studie med paliperidons viste, at der modsat risperidon ikke er klinisk relevant interaktion med CYP2D6-hæmmeren paroxetin (2).
 
Invega bør herudover anvendes med forsigtighed i kombination med andre centralt virkende lægemidler, fx anxiolytika, antipsykotika, hypnotika, opiater og alkohol. Herudover er risiko for interaktion med andre dopamin agonister (fx levodopa) og hæmmere af lægemiddeltransportørmolekylet polyglycoprotein, fx calciumblokkeren verapamil (2). 
 

Pris


Behandlingspriser

Vedligeholdelsesdosis for Xeplion jf. Produktresunmeet er 75 mg, mens en normal dosis Risperdal Consta er 25 mg hver 2. uge.

 

Dosis 

Pris pr. mnd.

Xeplion (paliperidon palmitat)  

75 mg/mnd.

(normal dosis) 

3.483 kr.*

Risperdal Consta (depotinj. risperidon)

25 mg hver 2. uge

(normal dosis) 

2.454 kr.*

Xeplion (paliperidon palmitat)

50, 100 og 150 mg/mnd

2.436,25 kr. (50 mg)

4.538,45 kr.(100 mg)

6.798,80 kr. (150 mg)

Risperdal Consta (depotinj. risperidon)

Andre doser  

37,5 mg hhv. 50 mg hver 2. uge

3500 kr. (37,5 mg)

4556 kr. (50 mg)

Invega depottabl. (28 stk.) 

6 mg. dgl. 

1.183 kr. (28 dg.)

Risperidon Krka

(tabletter) v. 60 stk.  

4-6 mg dgl.

25,80 - 57,00 kr.

 

 

*

Ved skift fra risperidon injektion anbefaler produktresumeet for Xeplion skift fra 25 mg (hver 2. uge) til 50 mg Xeplion hver måned (og 37.5 mg hver 2. uge til 75 mg/mnd., og 50 mg hv. 2. uge til 100 mg/mnd. Disse anbefalinger bør være udgangspunkt ved skift fra risperidon injektion til Xeplion. De ækvieffektive doser er dog fortsat uafklarede, hvorfor IRF bruger normaldoser i sin prissammenligning.


Der skal påregnes en udgift på 9077 kr. for den første måneds brug af Xeplion (150 mg på dag 1 og 100 mg på dag 8), med mindre man skifter fra anden depot injektion.

 

Der gives generelt tilskud til Xeplion (paliperiodon palmitat).

 

Priser pr 27. juni -10. juli 2011. Priserne kan skifte hver 14. dag. Aktuelle priser fremgår af www.medicinpriser.dk

 

 

Kontaktperson på IRF

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk 

 

 

Læs mere om Xeplion her:

 

Det godkendte Produktresume:

http://www.ema.europa.eu/docs/da_DK/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002105/WC500103317.pdf

 

Et resumé af den godkendte offentlige information om Xeplion (EPAR):

http://www.ema.europa.eu/docs/da_DK/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/002105/WC500103318.pdf

 

Scientific Discussion (Assesmentrapporten) fra Det Europæiske Medicinagentur her:

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002105/WC500103370.pdf

 

Rekommandationen for Antipsykotika på Den nationale rekommandationsliste 

http://www.irf.dk/dk/rekommandationsliste/baggrundsnotater/nervesystemet_analgetika_og_psykofarmaka/atc-gruppe_n05a_-_antipsykotika.htm#Rekommandation

 

Referencer

  1. Institut for Rationel Farmakoterapi. Den National Rekommandationsliste.  Baggrundsnotat: ATC-gruppe N05A - Antipsykotika http://www.irf.dk/dk/rekommandationsliste/baggrundsnotater/nervesystemet_analgetika_og_psykofarmaka/atc-gruppe_n05a_-_antipsykotika.htm#Rekommandation
  2. IRF’s præparatanmeldelse af Invega (paliperidon) http://irf.dk/dk/anmeldelser/praeparatanmeldelser/arkiv/invega_paliperidon.htm
  3. Scientific Discussion fra Det Europæiske Medicinagentur (link til http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002105/WC500103370.pdf
  4. Hough et al. Paliperidone palmitate maintenance treatment in delaying the time-to-relepse in patients with schizophrenia: A randomized double-blind, placebo-controlled study. Schizophrenia Res. 2010:116;107-117  (Studie 3001
  5. Gopal et al. A 52-week open-label study of the safety and tolerability of paliperdone palmitaate in patients with schizophrenia. J Psychopharmacol Onlinefirst, publiched on July 8, 2010 as doi:10.1177/0269881110372817 (Studie 3001
  6. Fleischhacker et al: Optimization of the Dosing Strategy for the Long-acting Injectable Antipsychotic Paliperdone Palmitate: Results of two randomized double-blind studies and population pharmacokinetic simulations  (Studie 3002)
  7. Pandina et al. A double-blind study of paliperidon palmitat and risperidon long-acting injectable in adults with schizophrenia. Progress in Neuro-psychopharmacology & Biologicakl Psychiatry 2011;35:218-226 (Studie 3006
  8. Pandina et al. A randomized, placebo-controlled study to asses the efficacy and safety of 3 doses of paliperidone palimitat in adults with acutely exacerbated schizophrenia (Studie 3007
  9. Li et al. A comparative study of paliperidone palmitate and risperidone long-acting injectable therapy in schizophrenia (Studie 3008)
  10. Det godkendte produktresume for Xeplion http://www.ema.europa.eu/docs/da_DK/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002105/WC500103317.pdf
  11. Det godkendte Produktresume for Risperdal Consta, Risperdal Consta (Orifarm), depotinjektionsvæske, pulver og solvens til suspension 25 mg, 37,5 mg og 50 mg.doc

Institut for Rationel Farmakoterapi 11-07-2011




 

Siden sidst opdateret: 11. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top