Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Præparatanmeldelser arkiv Xarelto (rivaroxiban)

Print

Xarelto (rivaroxiban)


Denne anmeldelse opdateres ikke længere, da den er mere end ét år gammel

 


Konklusion

Rivaroxiban er et antitrombotisk lægemiddel, som hæmmer faktor Xa.
Hæmningen af faktor Xa afbryder blodkoagulationskaskadens intrinsiske og ekstrinsiske baner og hæmmer både dannelsen af trombin og af tromber. Rivaroxaban hæmmer ikke trombin (aktiveret faktor II), og der er ikke vist effekt på blodpladerne.

 

Rivaroxiban anvendes til forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter, som gennemgår planlagt hofte- eller knæledsalloplastik.

 

Der er ikke behov for dosisjustering og overvågning af koagulationsparametre under behandling med rivaroxiban.

 

Rivaroxiban er i sammenligninger fundet bedre end det lavmolekylære heparin enoxaparin.
De hyppigste bivirkninger ved rivaroxaban er blødninger, som i sammenlignende undersøgelser forekom hos op til 6 % af patienterne. Heraf større blødninger som forekom hos op til 0,6 % af patienterne dvs. i samme niveau, som hos patienter i behandling med enoxaparin.

 

Ved knæalloplastik anbefales behandling i 2 uger, efter operationen og ved hoftealloplastik anbefales behandling i 5 uger.

I Danmark har standardbehandling med lavmolekylære hepariner været 7-10 dages behandling afhængig af mobiliseringsgrad dvs. behandling under indlæggelse.


 

I Dansk Ortopædkirurgisk Selskabs referenceprogram om hofte- og knæalloplastik fremhæves det, at alle skal have tromboseprofylakse i forbindelse med indgrebet. Meta-analyser baseret på tidligere studier har vist, at forlænget tromboseprofylakse med et LM heparin (28-35 dage) er effektivt til at reducere forekomsten af både asymptomatisk og symptomatisk tromboemboli.

 

Behandling med rivaroxaban i 30 dage koster 1.683,85 kr. Behandling med lavmolekylære hepariner i 30 dage koster 1567,80-1.694,10 kr.

 

IRF mener, at rivaroxaban mindst er ligeværdigt med lavmolekylær heparin.

Der er ikke foretaget sammenlignende undersøgelser med et andet peroralt antitrombosemiddel dabigatran-etexilat (Pradaxa), som koster 1.382,55 kr. for 30 dages behandling.

 

Rivaroxiban markedsføres 20. oktober 2008. Generelt tilskud er bevilliget per 13. januar 2009.


Baggrund

Rivaroxiban er en selektiv faktor Xa-hæmmer med oral biotilgængelighed.


Rivaroxiban afbryder koagulationskaskaden og hæmmer dannelsen af trombin og tromber.
Rivaroxiban hæmmer ikke trombin (aktiveret faktor II), og der er ikke påvist effekt på blodplader.

Der er fundet dosisafhængig hæmning af faktor Xa-aktivitet hos mennesker. Protrombintiden påvirkes af rivaroxiban i forhold til dosis og i tæt sammenhæng med plasmakoncentrationerne.


 

Der er ikke behov for overvågning af koagulationsparametre under behandling med rivaroxiban som klinisk rutine.

Biotilgængelighed er 80 % -100 % ved en dosis på 10 mg. Rivaroxiban absorberes hurtigt med Cmax 2-4 timer efter tabletindtagelse. Indtagelse af mad påvirker ikke AUC eller Cmax.


 

Omkring 2/3 af rivaroxibandosis nedbrydes ved metabolisering. Der findes ingen aktive metabolitter. Af disse 2/3 udskilles ½ med urinen og ½ med fæces. Den sidste 1/3 udskilles uændret i urinen, fortrinsvis via aktiv sekretion.
Kliniske unbdersøgelser har vist, at dosering med 10 mg 1 gang i døgnet er tilstrækkeligt. Første dosis skal tages 6-10 timer efter indgrebet.


 

Rivaroxiban har halveringstid på 7-11 timer.

 

Hos patienter med stærkt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min) vil plasmakoncentration af rivaroxiban stige signifikant, og rivaroxiban må anvendes med forsigtighed hos denne patientgruppe.
Patienter med nedsat leverfunktion kan have koagulationsdefekt, hvorfor rivaroxiban skal anvendes med forsigtighed hos disse patienter.
Pga. manglende dokumentation bør rivaroxiban ikke anvendes hos personer under 18 år og hos gravide og ammende.
Patienter over 65 år kræver ikke dosisjustering.

 

Kontraindikationer
• Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for ét eller flere af hjælpestofferne.
• Klinisk signifikant, aktiv blødning.
• Leversygdom forbundet med koagulationsdefekt og blødningsrisiko.
• Graviditet og amning.
 
Hvis operationen udføres i spinal-/epiduralanæstesi, kan der være en beskeden risiko for udvikling af spinalt hæmatom, som kan medføre langvarig eller permanent lammelse. Derfor frarådes rivaroxiban hos patienter, der får anæstesi via postoperativt indlagt epiduralkateter.
Et evt. epiduralkateter må tidligst fjernes 18 timer efter sidste indtagelse af rivaroxiban, og den næste dosis rivaroxiban må tidligst gives 6 timer efter kateteret er fjernet.

 

Der findes ingen antidot mod rivaroxiban. I tilfælde af blødningskomplikationer skal behandlingen standses, og kilden til blødning findes.
I tilfælde af blødning kan man udskyde næste indtagelse af rivaroxiban eller seponere behandlingen.


Effekt

Effekten af rivaroxiban er vurderet i en undersøgelse af patienter, som havde fået foretaget hoftealloplastik. Patienterne blev behandlet med rivaroxiban 10 mg dgl. eller enoxaparin 40 mg subkutant dgl. Alle patienter fik foretaget venografi efter 36 dages behandling.

 


Tabel 1. Effekt af rivaroxiban sammenlignet med enoxaparin ved hoftealloplastik. 
   

  Rivaroxiban Enoxaparin P-værdi
Primært endepunkt* 18/1595  58/1558  <0,001
Større venøs tromboemboli  4/1686  33/1678  <0,001
Død under behandling 4/1595 4/1558   1,00
Ikke letal lungeemboli  4/1595 1/1558   0,37
Dyb venetrombose  12/1595  53/1558  <0,001
       Proksimal trombose  1/1595 31/1558  <0,001
       Kun distal trombose  11/1595  22/1558   0,04

*Primært endepunkt: Dyb venetrombose, ikke-letal lungeemboli, samlet død
    
             
Tabel 2. Blødningskomplikationer i samme undersøgelse

 

  Rivaroxiban Enoxaparin
Alle blødninger    133 (6,0 %) 131 (5,9 %)
Større blødninger        6 (0,3 %)  2 (0,1 %)
Letal blødning        1   0
Blødning førende til reoperation        2 1
Ptt. som fik blodtransfusion  1.210 (54,8 %) 1.249 (56,2 %)

 
              
Effekten af rivaroxiban er også vurderet i en undersøgelse af patienter, som havde fået foretaget knæalloplastik. Alle patienter fik foretaget venografi efter mellem 11 og 15 dages behandling.

 

Tabel 3. Effekt af rivaroxiban sammenlignet med enoxaparin ved knæalloplastik

   Rivaroxiban Enoxaparin P-værdi
Primært endepunkt  79/824  166/878  <0,001
Større venøs tromboemboli   9/908  24/925   0,01
Død under behandling   0/824  2/878   0,23
Lungeemboli   0/824  4/878   0,06
Dyb venetrombose  79/824  160/878  <0,001
       Proksimal trombose   9/824  20/878   0,07
       Kun distal trombose  70/824  140/878  <0,001

                           

 

Tabel 4. Blødningskomplikationer i samme undersøgelse

   Rivaroxiban Enoxaparin
Alle blødninger    60 (4,9 %)   60 (4,8 %)
Større blødninger      7 (0,6 %)  6 (0,5 %)
Letal blødning      0 0
Blødning førende til reoperation      5 (0,4 %) 4 (0,3 %)
Ptt. som fik blodtransfusion  619 (50,7 %)  575 (46,4 %)

        
Konklusionen af de 2 undersøgelser var, at rivaroxiban 10 mg dgl.var signifikant mere effektivt ved tromboseprofylakse end enoxaparin 40 mg subkutant dgl.

Der var ikke statistisk forskel i antallet af registrerede bivirkninger.


Bivirkninger

Bivirkninger er rapporteret hos 14 % af patienter, som var behandlede med rivaroxiban. Blødninger forekom hos 3,3 % og anæmi hos 1 % af patienterne. Andre almindelige bivirkninger er kvalme, øget gamma-glutamyltransferase (GGT) og stigning i transaminaser.


Risiko for blødning kan være øget hos patienter med ukontrolleret, svær hypertension, og hos patienter i behandling med andre lægemidler, som påvirker hæmostasen.


Blandt ikke almindelige bivirkninger (1/100 – 1/1.000) er ud over blødning nævnt:
Synkope, takykardi, svimmelhed, hovedpine, obstipation, abdominalsmerter, dyspepsi, nedsat nyrefunktion, pruritus, udslæt, smerter i ekstremitet, ødem, utilpashed og feber.


Når man sammenligner antallet af blødninger på dabigatran-etexilat med antallet af blødninger på rivaroxiban, er forskellen slående. Det skyldes, at man i de to undersøgelser har anvendt forskellige opgørelsesmetoder. Det ses ved at antallet af blødninger i enoxaparin gruppen, som det sammenlignes med også er forskellig.

            

 

  Dabigatran-etexilat  Enoxaparin
Større blødninger          2,0 %  1,6 %
  Rivaroxiban Enoxaparin
Større blødninger           0,3 % 0,1 %

 

Undersøgelserne kan derfor ikke sammenlignes.

Interaktioner

Rivaroxiban metaboliseres via CYP3A4, CYP2J2 og CYP-uafhængige mekanismer.
Rivaroxiban bør ikke anvendes til patienter, som får samtidig systemisk behandling med azolantimykotika dvs. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol og posakonazol eller HIV-proteasehæmmere fx ritonavir. Disse stoffer hæmmer CYP3A4 og P-glykoprotein og kan derfor øge rivaroxibans plasmakoncentrationer og medføre øget blødningsrisiko.
Flukonazol har mindre effekt på CYP3A4 og P- glykoprotein og kan anvendes med forsigtighed.
Det samme gælder klaritromycin og erytromycin.

 

Rifampicin er en CYP3A4-induktor, og samtidig behandling med rifampicin medfører et fald på ca. 50 % af det gennemsnitlige AUC for rivaroxiban og reduktion af dets farmakodynamiske effekt. Andre CYP3A4-induktorer er fenytoin, karbamazepin, fenobarbital og perikum.

 

Rivaroxiban kan kun anvendes med forsigtighed sammen med andre antikoagulantia pga. den øgede blødningsrisiko.


Pris

Tromboseprofylakse i 30 dage med rivaroxiban 10 mg dgl. koster den 20.10.2008 1.683,85 kr.
 eller 56,13 kr. om dagen.

Der ydes ikke generelt tilskud til Rivaroxiban (Xarelto).

Den til enhver tid gældende pris og tilskudsstatus kan ses på www.medicinpriser.dk

 

Rivaroxiban 10 mg 100 stk. 5.569,95 kr.
Rivaroxiban 10 mg  30 stk. 1.683,85 kr.
Rivaroxiban 10 mg   10 stk.     573,55 kr.

 

Dabigatran-etexilat (Pradaxa) og lavmolekylære hepariner subcutant anvendes på samme indikation. Mange patienter behandles fortsat i 5-10 dage, men der findes studier, der viser, at koagulationsaktiveringen varer mindst 4 uger efter en hoftealloplastik. Dansk Ortopædkirurgisk Selskab anbefaler forebyggelse i 28-35 dage.

 

Rivaroxiban (Xarelto) 10 mg   30 stk                                            1.683,85 kr.
Dabigatran-etexilat (Pradaxa) 110 mg 60 stk.    1.382,55kr.
Dalteparin (Fragmin) 25.000 IE/ml. 30 x 0,2 ml (5.000 IE/dag)  1.694,10 kr.
Enoxaparin (Klexane) 100 mg/ml. 30 x 0,4 ml (4.000 IE/dag)  1.589,85 kr.
Tinzaparin (Innohep)10.000 IE/ml 30 x 0,45 ml (4.500 IE/dag)   1.567,80 kr.

 

Kontaktperson på IRF

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk


                                
Referencer

  1. Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE et al. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2008;372:31-9.
  2. Warwick D, Friedman RJ, Agnelli G et al. Insufficient duration of venous thromboembolism prophylaxis after total hip or knee replacement when compared with the time course of thromboembolic events: findings from the Global Orthopaedic Registry. J Bone Joint Surg Br. 2007;89:799-807.
  3. Lassen MR, Ageno W, Borris LC et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med. 2008;358:2776-86.
  4. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med. 2008;358:2765-75.
  5. Fisher WD, Eriksson BI, Bauer KA et al. Rivaroxaban for thromboprophylaxis after orthopaedic surgery: pooled analysis of two studies. Thromb Haemost. 2007;97:931-7.
  6. Mueck W, Borris LC, Dahl OE ET AL. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of once- and twice-daily rivaroxaban for the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing total hip replacement. Thromb Haemost. 2008;100:453-61.
  7. Mueck W, Eriksson BI, Bauer KA et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban--an oral, direct factor Xa inhibitor--in patients undergoing major orthopaedic surgery. Clin Pharmacokinet. 2008;47:203-16.

Institut for Rationel Farmakoterapi 24. oktober 2008


 

Siden sidst opdateret: 11. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top