Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Præparatanmeldelser arkiv Valdoxan (agomelatin)

Print

Valdoxan (agomelatin)


Denne anmeldelse opdateres ikke længere, da den er mere end ét år gammel


Konklusion

Valdoxan (agomelatin) er godkendt til behandling af moderat til svær depression hos voksne. Stoffet virker ved at stimulere MT1- og MT2-receptorerne, der normalt aktiveres af melatonin samt ved at blokere 5-HT2c-receptorerne, der normalt aktiveres af serotonin.

 

Korttidsstudier med agomelatin (6-8 uger) har vist signifikant bedre effekt på depression end placebo efter 2 uger i forhold til et fald på depressionsskalaen HAMD. Det er dog svært at sammenligne effekten af agomelatin med andre antidepressiva, da remission af depressionen ikke har været et primært effektmål, og der ikke er påvist en dosis-respons sammenhæng. Et ud af to langtidsstudier har dog vist en mindre risiko for relapse (tilbagefald) til fordel for agomelatin. 

 

Bivirkningerne er få og forbigående. På grund af risiko for forhøjede leverenzymer frarådes at kombinere Valdoxan med indtagelse af alkohol. Der er vist signifikant færre seksuelle bivirkninger hos depressive kvinder (mht. orgasme dysfunktion) og raske mænd.

 

Ved den lave dosis på 25 mg er der lidt færre ophørssymptomer end med paroxetin (20 mg), men det er uvist, om dette også gælder ved en 50 mg dosis. Agomelatin har på enkelte søvnparametre vist marginalt bedre søvn i forhold til venlafaxin (Efexor) og sertralin (Zoloft), men den kliniske relevans heraf er diskutabel.

 

Pga. en overdødelighed blandt demente bør denne gruppe ikke få agomelatin. Hos ældre er der ikke vist effekt.

 

Valdoxan (agomelatin) koster 14,78 kr. for en dagsdosis på 25 mg (84 stk). En del patienter vil dog – ved utilstrækkelig effekt - få behov for 50 mg, hvorved dagsprisen bliver 29,56 kr. Dette vides ikke før behandlingsstart, men først efter nogle uger. Til sammenligning koster billigste venlafaxin nu 1-2 kr. afhængigt af dosis (75-150 mg), mens citalopram og sertralin koster ca. 0,19-0,39 kr. for en daglig dosis (20 mg).

 

IRF mener fortsat, at SSRI’erne citalopram og sertralin er førstevalg ved depression, og at der derefter - afhængig af dosis og dermed pris - kan vælges mellem andre stoffer, fx SNRI og lignende. Hvis søvnforstyrrelser er et udtalt problem ved depression kan man også overveje mirtazapin (0,37 kr./dag). Agomelatin kan forsøges ved meget generende bivirkninger af de øvrige antidepressiva, men effekten må indtil videre anses for marginal ligesom den optimale dosis endnu ikke er sikkert fastlagt.

 

Valdoxan blev markedsført 15. juni 2009 og er opdateret 15. februar 2010 pga. nye studier. Der ydes generelt tilskud.

 

Baggrund

Valdoxan (agomelatin) har en anden virkningsmekaniske end de andre antidepressiva på markedet. Den er antagonist på serotoninreceptoren 5-HT2c, og samtidig agonist på melatoninreceptorerne M1 og M2, der normalt stimuleres af melatonin. Agomelatin har ingen affinitet for noradrenerge, histaminerge, dopaminerge, cholinerge og adrenerge receptorer.

 

I karcogenecitetsstudier har agomelatin vist at øge incidencen af adenomer i leveren og carcinomer hos rotter og mus samt mammære fibroadenomer i rotter af begge køn. Dette er ikke genfundet i humane studier.

 

Den anbefalede daglige dosis er fastsat til 25 mg, som skal tages ved sovetid. Optagelsen påvirkes ikke af samtidig fødeindtagelse. Hvis der ikke er effekt efter 2 uger, anbefales at øge dosis til 50 mg. Dosis er bl.a. fastlagt på baggrund af placebo- og  paroxetin (20 mg) kontrollerede undersøgelser (5), som dog ikke gav en overbevisende dosis-respons sammenhæng. En bedre effekt af 50 mg i forhold til 25 mg er ligeledes heller ikke tydeligt vist i de senere humane studier, men effekten fremgår klarest i studier, hvor dosis optitreres til 50 mg. Producenten skal derfor udføre en post-marketing undersøgelse af dosis-responssammenhængen mellem 25 og 50 mg agomelatin.

 

Halveringstiden af agomelatin er ca. 2 timer med moderat proteinbinding. Stoffet metaboliseres i leveren bl.a. via enzymsystemet CYP1A2 og CYP2C9, og de inaktive metabolitter udskilles primært via urinen.

 

Agomelatin har ikke misbrugspotentiale.

 

Effekt

Der er gennemført i alt 9 randomiserede dobbeltblindede multicenter effektsstudier af 6-12 ugers varighed med omkring 4000 patienter. Seks af disse inkluderede paroxetin, fluoxetin og venlafaxin. De korte hovedstudier havde en fortsættelsesfase på op til 46 uger. Herudover er der udført 2 placebokontrollerede relapse-prevention studier (forebyggelse af tilbagefald). Endelig er der udført et studie på ældre patienter over 65 år.

 

Der er ingen studier med børn og unge. Indtil videre er kun få af studierne publicerede, hvorfor der henvises til EMEA’s gennemgang af studierne (1).

 

Placebokontrollerede studier, kort tid

I to af de placebokontrollerede studier med i alt 631 patienter med moderat depression (HAMD 26,5 og 27,4), hvor det primære effektmål var fald på en HAMD-skala, var forskellen mellem agomelatin (25 mg eller 25-50 mg) og placebo henholdsvis 3,3 og 2,2 point på HAMD (p<0,002 og 0,026 respektivt) efter 6 uger (LOCF-data), hvorved patienterne stadig havde en let depression og altså ikke var remitterede (6,7). Dette svarer til, at der skal behandles 8,3 moderat depressiv patient med agomelatin, for at få én patient med let depression (dvs. ikke ”færdigbehandlet”). Denne værdi er svær at sammenligne med lignende resultater for de øvrige antidepressiva, hvor man normalt har brugt remission som den primære effektparameter.

 

Der var desuden forskel på deltagerne i de forskellige grupper (antal tidligere forsøg på selvmord, alvorlige depressive episoder og antal mænd og kvinder) i forhold til de tilsvarende placebogrupper, hvilket yderligere besværliggør en konsekvent tolkning af resultaterne.

 

Blandt de sekundære effektmål var remission og respons. Mht. remission var der ingen signifikant forskel, mens agomelatin (50 mg) øgede responsraten signifikant (48,3 vs. 25,9 %, p<0,05 og 54,3 vs. 35,3 %, p<0,05) og reducerede tiden til første respons (forskel mellem agomelatin og placebo efter 2 uger målt i ITT populationen)(p=0,008). I sub-grupper af svært deprimerede patienter gav agomelatin ligeledes signifikant bedre effekt end placebo på HAMD (48,7 vs. 30,7 %, p< 0,024) såvel som på clinical global impression(CGI) (6,7).

 

Begge studier fortsatte op til 52 uger, men disse resultater er ikke publicerede.

 

Placebokontrollerede studier med aktiv komparator, kort tid

I 3 større korttidsstudier, hvori i alt ca. 1300 patienter blev randomiseret til agomelatin 25-50 mg, placebo eller hhv. paroxetin (20 mg) og fluoxetin (20 mg) (kun sammenlignet med placebo for at validere forsøget) var der ingen forskel på antal respondere (defineret som patienter med et 50 % fald på en HAMD-score) eller remittere (der ikke længere har depression) ved agomelatin og placebo efter 6 uger (1). I det ene studie var fluoxetin dog heller ikke mere effektivt end placebo, hvilket sætter spørgsmål ved hele studiet.

 

I fortsættelsesfaser til disse studier kunne der ligeledes ikke vises effekt af agomelatin. Det bemærkes, at relapserate i placebo-gruppen var usædvanligt lav i det ene studie (data er ikke publiceret).

 

Som sekundært effektmål i en 6-ugers undersøgelse (233 patienter) af sertralins og agomelatins effekt på rest-activity cycle (primært effektmål), var agomelatins (25-50 mg) antidepressive effekt lidt højere end sertralins (50-100 mg) (11). Studiet er ikke publiceret.


Sammenligning med aktiv komparator uden placebogruppe

Upublicerede data (tilføjet dec. 2009) antyder, at agomelatin hos svært depressive som minimum har effekt på niveau med fluoxetin målt ved et fald på HAM-D efter 8 uger. Der er dog hverken tilstrækkeligt redegjort for baseline karakteristika, bivirkninger eller bortfald af patienter, så dette afventes for endeligt at kunne tage stilling til de nye data (8).

 

Som sekundært effektmål i en 6-ugers undersøgelse (ca. 300 patienter) af sertralins og agomelatins effekt på rest-activity cycle (primært effektmål), var agomelatins (25-50 mg) antidepressive effekt og effekt på angst-symptomer marginalt højere end sertralins (50-100 mg) (11). Se under ”Effekt på Søvn”.


Forebyggelse af nye anfald. langtidsstudier

Med hensyn til forebyggelse af nye anfald er der udført 2 relapse-prevention studier begge af 34 ugers varighed. Heri deltog henholdsvis 367 og 339 patienter, der efter en periode med ublindet medicinering med 25-50 mg agomelatin blev randomiseret til placebo eller 25-50 mg agomelatin dagligt.

 

Det primære effektmål var tid til relapse målt som en HAMD-score >16 eller forsøg på selvmord. I det ene studie var der ikke forskel på hyppigheden af tilbagefald med agomelatin vs. placebo. I det andet studie, derimod, var der signifikant flere relapse-tilfælde blandt de patienter, der fik placebo end agomelatin efter 24 uger (20 vs. 41 % eller 34 vs. 72 patienter, p=0,0001). Ud fra den mest positive fortolkning af langtidsdata svarer dette dermed til, at der skal behandles ca. 5 patienter (NNT ca. 5) med agomelatin før der kan forebygges ét anfald hos patienter, der allerede har været behandlet helt ”i bund” for deres depression. Artiklen med positivt udfald er publiceret (9).

Et nyt publiceret relapse-studie viser en signifikant mindre risiko for tilbagefald med agomelatin i forhold til placebo (21,7% vs. 46,6%) (9).

  

Effekt på søvn

En dobbeltblindet, randomiseret undersøgelse med 332 moderat depressive patienter (HAMD>20) viser, at agomelatin (25-50 mg) over 6 uger har en minimal fordel i forhold til venlafaxin (75-150 mg) mht. ”at falde i søvn” (10). Effekten blev målt på en Leeds Sleep Evaluation Questionaire (LSEQ), hvor patientens søvn vurderes på en 100 mm visuel analog (VAS) skala. Skalaen medtager ikke værdien ved baseline, hvilket gør det svært at vurdere den konkrete forskel. Samtidig var effekten på VAS skalaen i forhold til venlafaxin i størrelsesordenen 5 mm ud af 100, der hvor forskellen var størst og signifikant. Den antidepressive effekt af agomelatin var, som sekundært effektmål, på niveau med venlafaxin i dette studie, der desværre ikke inkluderede en placeboarm. Det samme gjaldt en sub-gruppe af svært depressive patienter (HAMD 27-28).

 

Målt ved en ”rest/activity cycle” har en randomiseret dobbeltblindet undersøgelse på i alt ca. 300 moderat-middelsvært depressive patienter (gennemsnitlig HAMD 26,3 +/- 2,9) med søvnproblemer antydet, at agomelatin (25-50 mg) i en 6-ugers periode har marginale fordele mht. søvnprofilen fremfor SSRI’et sertralin (50-100 mg)(11). Data blev bl.a. indhentet ved såkaldt ”actigrafi”, hvor patientens sengetid og ditto opvågning registreres ved et apparat på håndleddet, og ligeledes med dagbog. På en ”rest-activity” cycle viste agomelatin en signifikant bedre cyklus-score efter 1 uge, men derpå var der ingen forskel. Søvnkvaliteten målt ved actigrafi (bl.a. antallet af opvågninger i løbet af natten omformet til en procentvis score) var signifikant bedre for agomelatin efter 1 uge og resten af de 6 uger (en forskel på ca. 3 ud af 100%; P<0,001). Dog er der – igen – utilstrækkeligt redegjort for bl.a. base-line karakteristika, hvilket vanskeliggør fortolkning af data. Den subjektive søvnkvalitet blev målt på en Leeds Sleep Evaluation Questionaire (LSEQ). På en VAS skala var der efter 2 uger signifikant forskel på agomelatin og sertralin-gruppen (forskel på VAS var 7,9 mm; 95% CI 3,38-11,41, P<0,001), men forskellen kunne heller ikke her genfindes senere i undersøgelsen. Søvnkvaliteten i agomelatin-gruppen var dog ikke ringere end i sertralin-gruppen.

Den antidepressive effekt af agomelatin var, som sekundært effektmål, statistisk set marginalt bedre end for sertralin målt ved et fald på HAMD (forskel på 1,68 på HAMD, P=0,031). Ingen af grupperne var dog nået til remission (hhv. 10,3 +/-7,0 og 12,1 +/-6,4), og forskellen er klinisk diskutabel. På en række angst-symptomer observeredes samme marginale forskel til fordel for agomelatin.

 

Andre populationer

Børn og unge

Effekten på børn og unge er ikke undersøgt, hvorfor det ikke kan anbefales at bruge lægemidlet til disse.

 

Ældre over 65 år

I et dobbeltblindet, randomiseret studie med 218 depressive ældre over 65 år kunne der ikke påvises klinisk betydningsfuld effekt af 25 mg agomelatin dagligt over 6 uger i forhold til placebo (1). Ændring på en MADRS-skala (Montgomery-Åsberg Depression Scale) var valgt som den primære effektparameter. Heller ikke i en subgruppe af mere depressive patienter. Producenten er pålagt at udføre postmarketing-undersøgelser i denne aldersgruppe, så IRF vil senere følge op på dette.

 

Hos demente har et studie vist en overdødelighed i forhold til placebo (se Bivirkninger).

 

Bivirkninger

Generelt

Omkring 4.000 patienter har fået agomelatin i kliniske forsøg. Bivirkningerne er milde, forbigående og i mange undersøgelser på niveau med placebo. Der synes at være lidt flere bivirkninger ved den høje dosis (50 mg), bl.a. mht. infektioner, men dette kan muligvis være relateret til sygdommen (1).

 

De hyppigste bivirkninger er kvalme og svimmelhed, der generelt ikke medførte behandlingsophør (1, 4).

 

Hovedpine, synsforstyrrelser, svedtendens, træthed og rygsmerter er stort set på niveau med placebo, ligesom hyppigheden af selvmord heller ikke adskiller sig fra placebo. I de længerevarende studier ses dog lidt flere bivirkninger end i de korte, men der fremkom ikke nye bivirkninger (1).

 

Agomelatin har også vist færre seponeringssymptomer end paroxetin (14).

Patienter med demens bør ikke bruge Valdoxan. I et upubliceret studie med Alzheimers patienter (CL2-011) øgede Valdoxan risikoen for død markant i forhold til placebo (16/782 = 2% vs. 1/327= 0,3%) (1).

 

Der er umiddelbart ikke bivirkninger af kardiovaskulær art.

 

Lever

Mht. laboratoriedata sås en lidt højere hyppighed af mild til moderat levertransaminaseforhøjelse (>3 x ULN) med agomelatin i forhold til placebo (1,04 og 1,39 % for 25 og 50 mg vs. 0,72 % for placebo). Forskellen var signifikant for den høje dosis (50 mg). Der er rapporteret om enkelte tilfælde af hepatit og svær forhøjelse af leverenzymer (1).

 

Producenten er derfor pålagt at sikre, at udskrivere af Valdoxan er bekendt med (3):

 

  • at Valdoxan kan medføre forhøjede aminotransaminaser
  • at patienter i behandling med Valdoxan bør få udført leverfunktionsscreening ved indledningen af behandlingen og derefter jævnligt (efter 6, 12 og 24 uger)
  • de kliniske symptomer på nedsat leverfunktion eller abnorme testresultater
  • advarsel om udvisning af forsigtighed, når behandlingen gives til patienter med et stort alkoholforbrug eller med lægemidler, der forbindes med risiko for leverskader
  • har diverse interaktioner (se nedenstående).

 

Seksuelle symptomer

En dobbeltblindet sammenligning mellem agomelatin 50 mg og venlafaxin 150 mg til 111 18-60-årige depressive patienter (MADRS score 27,9 for begge grupper, dvs. moderat depression) viste, at agomelatin på et punkt havde signifikant færre seksuelle bivirkninger (orgasme-dysfunktion) hos seksuelt aktive kvinder (8,2-8,5 vs. 7,8-6,6 på en SEX FX skala; p=0,01). Forskellen hos depressive mænd var ikke signifikant, hverken på den totale score eller på under-punkter på SEX SF skalaen (12).

 

En efterfølgende undersøgelse med raske mænd (dvs. uden depressiv diagnose) fandt, at der var færre mænd med seksuelle problemer efter 8 uger (nedsat libido, forsinket orgasme og erektil dysfunktion) i en agomelatingruppe (25 og 50 mg) end i en paroxetingruppe (20 mg)(13).

 

Dyreforsøg hos gravide indikerer ingen skadelige bivirkninger hos foster og barnet, men stoffet bør anvendes med forsigtighed til gravide og ammende (1, 4).

 

Seponeringssymptomer

Agomelatin har kort halveringstid, og teoretisk set vil den derfor være hurtigere ude af kroppen ved seponering. Et studie, der sammenlignede 192 remitterede patienters symptomer ved ophør med agomelatin (25 mg) over for paroxetin (20 mg), viste ingen forskel på symptomer i agomelatingrupperne (med og uden fortsat behandling). Derimod oplevede patienter, der ophørte med paroxetin signifikant flere ophørssymptomer end de, der fortsat fik paroxetin (14). Da denne undersøgelse kun anvender agomelatin 25 mg, er det uvist, om der er ophørssymptomer ved doser på 50 mg.

 

Interaktioner

Agomelatin metaboliseres i leveren via enzymsystemerne CYP1A2 og CYP2C9, og bør derfor bruges med forsigtighed – eller slet ikke - med andre potente hæmmere af disse enzymsystemer. Det er bl.a. fluvoxamin, ciprofloxacin og visse østrogener.

 

Det frarådes at kombinere Valdoxan med indtagelse af alkohol, pga. risikoen for forhøjede leverenzymer (1, 4).

 

Priser

Prisen på Valdoxan (agomelatin) er 14,78 kr. for en dagsdosis på 25 mg, og ved 50 mg er prisen dermed knap 30 kr., mens den billigste dagsdosis SSRI (citalopram) koster 27 øre (se tabel).

 

Det er generelt tilskud til Valdoxan.

Den til enhver tid gældende pris og tilskudsstatus kan ses på www.medicinpriser.dk.

 

Priser pr. 15.02.2010
Præparatnavn (billigste på datoen) Indhold Relevant dagsdosis Pris pr. dagsdosis
Valdoxan   agomelatin  25-50 mg  14,78-29,56 kr. (84 stk.)
Venlafaxin "Sandoz" venlafaxin 75-150 mg 0,89-1,78 kr. (98 og 100 stk.)
Paroxetin ”PCD”  paroxetin 20 mg 0,72 kr. (100 stk.)

Citalopram ”Alternova”

Citalopram "Sandoz"

citalopram 20 mg

0,27 kr. (98 stk.)

0,19 kr. (250 stk.)

Fluoxetin ”Actavis” / "Flutin" fluoxetin 20 mg

0,41 kr. (100 stk.)

Sertralin ”Hexal”  sertralin  50 mg  0,39 kr. (100 stk.)
Arintapin Smelt  mirtazapin  30 mg  0,37 kr. (100 stk.)

 

 

Kontaktperson på IRF

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Referencer

  1. EMEA’s godkendelse og vurdering af Valdoxan (Assesment rapport)
    http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/valdoxan/H-915-en6.pdf
  2. Spørgsmål og svar vedr. Valdoxan http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/valdoxan/H-656-657-RQ&A-da.pdf
  3. Betingelser eller begrænsninger mht. en sikker og effektiv anvendelse af Valdoxan
    http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/valdoxan/H-915-Annex-da.pdf
  4. Produktresumé for Valdoxan
  5. Lôo H, Hale A and D’haenen H. Determination of the dose of agomelatine, a melatonergic agonist and selective 5-HT2C antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebo-controlled dose range study. Int Clin Psychopharmacol 2002;17:239-47.
  6. Olié JP and Kasper Siegfried. Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2 receptor agonist with 5HT2C antagonist properties in major depressive disorders. Int Journ Neuropsychopharmacol 2007; 10:661-73.
  7. Kennedy SH and Emsley R. Placebo-controlled trial of agomelatine in the treatment of major depressive diosorders. European Neuropsychopharmacol 2006;16:93-100.
  8. Hale A. et al. Superior antidepressant efficacy of agomelatine vs fluoxetine in severe MDD patients: a randomized, double-blind study. Abstract fra producenten.
  9. Goodwin GM, Emsley R, Rembry S, Rouillon. Agomelatine prevents relapse in patients with major depressive disorder without evidence of a discontinuation syndrome: A 24 week randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry online ahead of print. DOI:10.4088/JCP.08m04548.
  10. Lemoine et al. Improvement in Subjective Sleep in Major Depressive Disorder with a novel antidepressant, agomelatin: Randomized. Double-Blind comparison with venlafaxine. J Clin Psychiatry 2007:68;1723-31.
  11. Kasper S et al. Efficacy of the Novel Antidepressant Agomelatine on the Circadian Rest-Activity Cycle and Depressive and Anxiety Symptoms in Patients With Major Depressive Disorder: A Randomized, Double-Blind Comparison With Sertraline. J Clin Psychiatry online ahead of print. DOI:10.4088/JCP.09m05347blu.
  12. Kennedy SH et al. A double blind comparison of sexual functioning, antidepressant efficacy and tolerability between agomelatine and venlafaxine XR. Journ Clin Psychopharmacol 2008;28:329-33.
  13. Montejo AL, Prieto, N, Terleira A, Matias J et al. Better sexual acceptability of agomelatin (25 and 50 mg) compared with paroxetine (20 mg) in healthty male volunteers. An 8-week, placebo-controlled study using the PRSEXDQ-SALSEX. Journ Psychopharmacol 2010;24(1):111-120
  14. Montgomery et al. Absence of discontinuation symptoms with agomelatine and occurrence of discontinuation symptoms with paroxetine: a randomized double-blind placebo-controlled discontinuation study. Int. Clin. Psychopharmacol. 2004;19:271-80.
  15. IRF’s studieanmeldelse af en ny metaanalyse over antidepressiva http://irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/metaanalyse_over_antidepressiva.htm
  16. Bech et al. Rating scales for affective lidelser. Psykiatrisk Forskningsenhed, Hillerød (2004).

Institut for Rationel Farmakoterapi, 17. december 2009.

Opdateret 15. februar 2010.

Kilde 13 opdateret d. 7. april 2010.


Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 11. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top