Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Præparatanmeldelser arkiv Urizia (6 mg solifenacin/0,4 mg tamsulosin)

Print

Urizia (6 mg solifenacin/0,4 mg tamsulosin)


Denne anmeldelse opdateres ikke længere, da den er mere end ét år gammel


Bør generelt ikke anvendes i behandlingen af BPH

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 5. marts 2014.

 

Konklusion

Urizia kombinerer to velkendte lægemidler med forskellige virkningsmekanismer: Solifenacin (muskarinreceptorantagonist, antimuskarinika) og tamsulosin (α1-adrenoreceptor blokkerende middel, α-blokker). Præparatet er indiceret til lindring af moderate til svære nedre urinvejssymptomer associeret med benign prostatahyperplasi (BPH). 

 

Urizia virker alene symptomlindrende og reducerer således ikke prostata volumen hos patienter med forstørret prostata i modsætning til α-reduktasehæmmere. Kombinationsbehandling besværliggør dosistitrering i forhold til den enkelte patient, og kan medføre, at patienten udsættes for et lægemiddel, der ikke bidrager gunstigt til behandlingen. Herudover er bivirkningerne for enkeltstofferne additive. 

 

Prisen for Urizia er væsentlig højere end for tamsulosin alene samt for individualiseret kombinationsbehandling med tamsulosin og et antimuskarinika (se tabel 1). 

 

Det er IRF’s samlede vurdering, at Urizia ikke bør anvendes i behandlingen af BPH. Tillæg af et antimuskarinika kan overvejes ved behandling af patienter med ukompliceret BPH med udtalte lagringssymptomer, hvor der ikke er opnået tilstrækkelig symptomlindring ved monoterapi med α-blokker, og hvor behandling med en α-reduktasehæmmer ikke er indiceret. Den additive effekt er imidlertid beskeden. IRF vurderer, at man med fordel kan anvende α-blokker som f.eks. tamsulosin med tillæg af enkeltstående antimuskarinika under hensyntagen til pris ved præparatvalg.

 

Urizia blev markedsført 6. januar 2014 og der ydes generelt tilskud.

 

 

Baggrund

BPH er et hyppigt forekommende histologisk fund hos mænd over 45 år med tiltagende hyppighed med alderen. Tilstanden kan være asymptomatisk, mens symptomatiske tilfælde kan kræve medicinsk, eller i svære tilfælde, kirurgisk behandling.

 

Symptomgivende BPH ses hos omkring 1/3 af alle mænd over 50 år. Symptomerne ved BPH er relateret til vandladningsobstruktion samt en forøgelse af glat muskeltonus i prostata og uretha. Disse tømningssymptomer kendetegnes ved slap urinstråle, behov for bugpresning, fornemmelse af manglende blæretømning og ofte også gentagne urinvejsinfektioner på grund af residualurin. Desuden er BHP associeret med lagringssymptomer, såsom pludselig og bydende trang (urgency) til vandladning, hyppig vandladning, små vandladningsportioner, natlige vandladninger, smerter ved blærefyldning og inkontinens. Sammenfattende betegnes tømnings- og lagringssymptomerne nedre urinvejssymptomer eller lower urinary tract symptoms (LUTS). Disse er ikke nødvendigvis relateret til forstørret prostata(1).

 

Urizia kombinerer to allerede markedsførte lægemidler med forskellige virkningsmekanismer, der enkeltvis er indiceret til behandling af henholdsvis overaktiv blæresyndrom (OAB), urgency og urgency-inkontinens (solifenacin) og BPH (tamsulosin). Begge stoffer er rekommanderet med forbehold eller i særlige tilfælde på IRF’s Nationale Rekommandationsliste, idet solfenacins effekt på urgency-inkontinens vurderes som beskeden, mens tamsulosin giver en forøget risiko for Intraoperativt Floppy Iris Syndrome sammenlignet med alfuzozin og doxazozin (2).

 

Solifenacin er en kompetitiv muskarinreceptorantagonist med størst affinitet overfor muskarin M3-receptorundertypen, der bl.a. findes i blære- og tarmvæggens glatte muskulatur (3). Tidligere studier har vist, at mere end halvdelen af patienter med OAB behandlet med 5 mg solifenacin ønskede opjustering af dosis til 10 mg solifenacin (4). Tamsulosin er en α1-adrenoreceptor antagonist og påvirker derved den sympatisk-medierede glatte muskeltonus i blærehals, prostata og uretha. Tamsulosin har størst affinitet overfor adrenoreceptor α1A- samt α1D-undertyperne. Omkring 70 % af α1-adrenoreceptorerne i prostata er af α1A-undertypen (5).  Således virker solifenacin primært på lagringssymptomer, mens tamsulosin virker på tømningssymptomer.

 

Urizia er formuleret som tabletter med modificeret udløsning og tages oralt én gang dagligt. 

 

 

Effekt 

Der er foretaget to sammenlignende undersøgelser af effekten ved behandling med Urizia® i forhold til monoterapi. I fase II studiet (SATURN) blev der ikke fundet en signifikant forskel mellem placebo og de aktive behandlinger i det primære effektmål, total IPSS.

 

I fase III studiet (NEPTUNE) blev der fundet en signifikant forskel mellem både Urizia og placebo i forhold til de to primære effektmål, total IPSS samt TUFS. Urizia er ikke klinisk væsentligt ringere end tamsulosin alene vurderet på total IPSS, hvis en makismal klinisk forskel sættes til 0,5 point. Urizia giver dog en forbedring af TUFS vurderet i forhold til tamsulosin alene. I henhold til NICE guideline er en klinisk relevant ændring i total IPSS et fald på mindst 3 point (6). I begge studier var der en betydelig placeboeffekt med et fald på omkring 6 i total IPSS, hvorfor det bør overvejes at se tiden an samt oplyse patienten om hensigtsmæssige vandladningsvaner.

Desuden er der foretaget en 40-ugers åben forlængelse af NEPTUNE studiet med i alt 1066 patienter, NEPTUNE 2 studiet. Publicerede resultater fra dette studie forelægger ikke, hvorfor der endnu ikke kan siges noget om langtidseffekten ved behandling med Urizia (7). 

 

SATURN studiet (8): 12 ugers randomiseret fase II studie med 937 mænd, hvor det primære effektmål var ændring i total International Prostate Symptom Score (IPSS) i forhold til studiestart. Der blev ikke påvist en signifikant forskel mellem placebo og de aktive behandlinger (p > 0,05). Desuden blev der ikke fundet nogen overordnet forskel på behandling med 0,4 mg tamsulosin alene versus kombination af 0,4 mg tamsulosin med enten 3 mg, 6 mg eller 9 mg solifenacin. Sekundære effektmål i en subgruppe af patienter med udtalte lagringssymptomer påviste en øget reduktion af IPSS specifikt i forhold til lagringssymptomer med de to højeste kombinationer af tamsulosin og solifenacin samt en reduktion i total urgency and frequency score (TUFS).  Desuden viste sekundære effektmål i denne subgruppe en bedring i patienters opfattelse af livskvalitet for kombinationsbehandlingen versus monoterapi.

 

NEPTUNE studiet (9): 12 ugers randomiseret fase III studie med 1334 mænd med total IPSS og TUFS som primære effektmål. Succeskriteriet for kombinationsbehandlingen blev defineret som en superioritet i forhold til placebo i forbedring af total IPSS samt en bedret effekt på TUFS i forhold til monoterapi med 0,4 mg tamsulosin. Dette blev vist for 0,4 mg tamsulosin med 6 mg solifenacin kombinationen, men ikke med 0,4 mg tamsulosin med 9 mg solifenacin kombinationen, hvor der alene blev observeret en reduktion i total IPSS. Fraværet af en dosis-respons effekt sætter spørgsmålstegn ved styrken af den additive effekt af solifenacin. 

 

Tabel 1: Randomiseret, placebo-kontrollede forsøg med kombinationsbehandling af solifenacin og tamsulosin.

Studie

Varighed (uger)

Behandling

(daglig dosis)

Patienter

(n)

Total IPSS

TUFS¤

IPSS QoL#

Baseline

Ændring

Baseline

Ændring

Baseline

Ændring

SATURN [8]

12

Placebo

T 0.4 mg

S 3 mg,T 0.4 mg

S 6 mg,T 0.4 mg

S 9 mg,T 0.4 mg

92

177

179

178

175

17,4 (3,5)

19,1

19,6

19,0

19,0

-6,3 (5,9)

-5,7NS

-6,5NS, NS~

-6,8NS, NS~

-7,4NS, NS~

18,2 (9,1)

27,5

26,23

26,93

25,97

-3,1 (7,7)

-4,8

-6,4NS~

-8,7ϮϮ

-8,8ϮϮ

-

3,8

3,8

3,7

3,7

-

-0,9

-1,4Ϯ

-1,4Ϯ

-1,7ϮϮ

NEPTUNE

[9]

12

Placebo

T 0.4 mg

S 6 mg,T 0.4 mg

S 9 mg,T 0.4 mg

341

327

339

327

19,0 (4,5)

18,7 (4,6)

18,3 (4,3)

18,6 (4,3)

-5,4 (0,4)

-6,2 (0,4)*

-7,0 (0,4)***,‡

-6,5 (0,4)***,§

27,1 (8,8)

27,8 (9,0)

27,0 (8,7)

26,4 (8,3)

-4,4 (6,68)

-6,7 (0,7)***

-8,1 (0,7)***,Ϯ

-7,6 (0,7)***

4,1 (1,1)

4,1 (1,1)

4,0 (1,2)

4,1 (1,1)

-0,9 (0,1)

-1,0 (0,1)

-1,3 (0,1)***,ϮϮ

-1,3 (0,1)***,Ϯ

Justerede ændringer i forhold til baseline er angivet undtaget for placebo i SATURN. ¤Sekundært effektmål i SATURN studiet. #Sekundært effektmål.

S: Solifenacin, T: Tamsulosin. NS Non-signifikante ændringer i forhold til placebo. NS~ Non-signifikante ændringer i forhold til tamsulosin 0,4 mg alene.

* p ≤ 0,05 og *** p < 0,001 i forhold til placebo. Ϯ p ≤ 0,05 og ϮϮ p < 0,01 i forhold til tamsulosin 0,4 mg.

‡  p < 0,01, men p >  0,05 efter korrektion for multiple test, § p < 0,01, men p >  0,05 efter multiple test. Begge i forhold til tamsulosin 0,4 mg.

 

Data er gengivet som middelværdi (standardafvigelse). 

 

 

Bivirkninger

De hyppigst forekommende bivirkninger er relateret til den antikolinerge virkningsmekanisme af Urizia. De mest almindelige bivirkninger er mundtørhed, konstipation og dyspepsi (herunder også abdominalsmerter). Desuden er almindelige bivirkninger svimmelhed, sløret syn, hovedpine, træthed og ejakulationsforstyrrelse. Specielt mundtørhed er mere udtalt ved kombinationsbehandling end for α-blokkere alene. Det er ikke rapporteret nye bivirkninger for Urizia i forhold til de allerede kendte for monoterapi med enten solifenacin eller tamsulosin. Desuden ses en større risiko for Intraoperativt Floppy Iris Syndrome (IFIS) ved behandling med tamsulosin i forhold til de øvrige α-blokkere, alfuzosin og doxazosin.

 

Der er ikke rapporteret stigning i akut urinretention (AUR) ved behandling med Urizia (10,11).

 

Der er indskærpet indberetningspligt for Urizia. 

 

 

Interaktioner

En række interaktioner er velkendte på baggrund af enkeltstoffer og således øges effekten samt bivirkningsprofilen af Urizia ved samtidig behandling med øvrige antkolinergika. 

Solifenacin og tamsulosin metaboliseres af CYP3A4. Således bør Urizia anvendes med forsigtighed i kombination med moderate og stærke CYP3A4-hæmmere, såsom henholdsvis verapamil og ketaconazol, men kan anvendes ved samtidig behandling med svage CYP3A4-hæmmere, som fx cimetidin.

 

Urizia bør ikke anvendes til patienter med fænotypen dårlig CYP2D6-metabolisator, som samtidig er i behandling med enten stærke CYP3A4- eller CYP2D6-hæmmere. 

 

Øvrige interaktioner kan ses på www.interaktionsdatabasen.dkog www.produktresume.dk.

 

 

Pris

Behandlingsprisen for Urizia er på samme niveau som behandlingsprisen for indholdsstofferne som separate lægemidler (tabel 2, (12)). Imidlertid findes der væsentlige billigere antimuskarinika som alternativer til solifenacin, herunder trospiumchlorid og toltetrodin.

 

Tabel 2: Prissammenligning mellem Urizia (solifenacin/ tamsulosin) og monoterapi med Omnic (tamsulosin). Desuden er prisen for Vesicare(solifenacin) samt to øvrige antimuskarinika angivet.

Lægemiddel

Generelt tilskud

Styrke

(mg)

Pakning

(stk.)

Pris pr pakning

Pris pr tablet

Ækvieffektiv dosis* (mg)

Pris pr ækvi-effektiv dosis

Urizia®,(solifenacinsuccinat

/tamsulosinhydrochlorid)

+

6 + 0,4

90

1.336,10

14,85

6 + 0,4

14,85

Tamsulosin,

depotkapsler

+

0,4

90

63,60

0,71

0,4*

0,71

Antimuskarinika

 

 

 

 

 

 

 

Solifenacin,

tabletter

+

5

10

90

30

1.142,00

484,95

12,69

16,17

5-10§

12,69-25,38

16,17

Trospiumchlorid,

tabletter

+

20

60

127,45

2,12

40§

4,24

Toltetrodin,

depotkapsler

+

4

98

90,00

0,92

4§

0,92

*Ækvieffektiv dosis ifølge den Nationale Rekommandationsliste for G04 og C02CA04: Midler ved benign prostatahyperplasi, 15. juni 2010.

#Dosering ifølge produktresume.

§ Ækvieffektiv dosis ifølge den Nationale Rekommandationsliste for G04BD: Urologiske spasmolytika, 15. juni 2010.

  

Priser er gældende 3/3 -16/3 2014 og pakningsstørrelsen med den billigste pris pr tablet er angivet. Priserne kan skifte hver 14. dag. Aktuelle priser fremgår af www.medicinpriser.dk.

  

 

Produktresumé

Produktresuméet for Urizia kan findes på www.produktresume.dk.

 

 

Kontakt

Ved spørgsmål eller kommentarer til anmeldelsen, kan IRF kontakes på: irf@sst.dk

 

 

 

 

Referencer

  1. Brostrøm S, Graugaard-Jensen C. Urinvejenes farmakologi. I: Kampmann JP, Brøsen K, Simonsen U, redaktører. Basal og klinisk farmakologi. København: FADL; 2014. s. 482-91.
  2. National Rekommandationsliste: Midler ved benign prostatahyperplasi (G04C og C02CA04); IRF.dk
  3. Produktresumé: Solifenacin; FDA.gov.
  4. Chapple CR, Martinez-Garcia R, Selvaggi L, Toozs-Hobson P, Warnack W, Drogendijk T, et al. A Comparison of the Efficacy and Tolerability of Solifenacin Succinate and Extended Release Tolterodine at Treating Overactive Bladder Syndrome: Results of the STAR Trial. Eur Urol 2005 9;48(3):464-470.
  5. Produktresumé: Tamsulosin; FDA.gov.
  6. NICE Clinical Guideline 97. The management of lower urinary tract symptoms in men (2010); Nice.org.uk.
  7. Clinicaltrials.gov, Studienr. NCT01021332.  
  8. Van Kerrebroeck P, Haab F, Angulo JC, Vik V, Katona F, Garcia-Hernandez A, et al. Efficacy and Safety of Solifenacin Plus Tamsulosin OCAS in Men with Voiding and Storage Lower Urinary Tract Symptoms: Results from a Phase 2, Dose-finding Study (SATURN). Eur Urol 2013 9;64(3):398-407. 
  9. Van Kerrebroeck P, Chapple C, Drogendijk T, Klaver M, Sokol R, Speakman M, et al. Combination Therapy with Solifenacin and Tamsulosin Oral Controlled Absorption System in a Single Tablet for Lower Urinary Tract Symptoms in Men: Efficacy and Safety Results from the Randomised Controlled NEPTUNE Trial. Eur Urol 2013 12;64(6):1003-12.
  10. Produktresumé: Urizia, Sundhedsstyrelsen 2014.
  11. Kaplan SA, He W, Koltun WD, Cummings J, Schneider T, Fakhoury A. Solifenacin Plus Tamsulosin Combination Treatment in Men With Lower Urinary Tract Symptoms and Bladder Outlet Obstruction: A Randomized Controlled Trial. Eur Urol 2013 1;63(1):158-165.
  12. Afgørelse om generelt tilskud til Urizia, Sundhedsstyrelsen 2014. 

 

 


Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 22. september 2015 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top